六十多年来，二甲双胍一直是治疗2型糖尿病的基石。它价格低廉、广泛可用，全球数百万人都在服用。然而，尽管有着悠久的临床历史，科学家们从未完全理解这种药物究竟如何降低血糖。
现在，研究人员表示，他们可能终于找到了答案，而答案部分在于大脑。
由贝勒医学院科学家与国际合作者共同发表在《科学进展》上的一项研究揭示了一个此前未知的大脑通路，二甲双胍正是依赖它来调节血糖。
几十年来，主流解释是二甲双胍主要通过减少肝脏的葡萄糖生成来起作用。后来一些研究表明肠道也发挥了作用。
但新研究指出，大脑中一种特定的神经机制对于药物的作用至关重要，尤其是在低剂量情况下。
这一发现围绕一种名为Rap1的小蛋白展开，它位于大脑的腹内侧核（VMH）区域，该区域参与调节新陈代谢和能量平衡。研究人员发现，二甲双胍降低血糖的能力取决于抑制这一特定区域中Rap1的活性。
为了验证这一点，科学家使用了在VMH中缺乏Rap1的基因工程小鼠。当这些小鼠被喂食高脂饮食以模拟2型糖尿病时，结果令人瞩目。低剂量的二甲双胍未能降低它们的血糖水平。然而，其他糖尿病药物如胰岛素和GLP-1受体激动剂仍然正常工作。
这表明Rap1是二甲双胍作用机制所必需的。“二甲双胍用于治疗糖尿病已有数十年，但其实际作用方式却一直出人意料地不清楚。我们的研究发现，该药物通过一个涉及下丘脑Rap1蛋白的特异性大脑通路起作用，揭示了一种对其降糖效果至关重要的神经机制。”发表在《科学进展》上的研究论文如此写道。
在另一项实验中，研究人员将极微量的二甲双胍直接注入糖尿病小鼠的大脑。结果发现，即使是比典型口服剂量小数千倍的剂量，也能引发血糖显著下降。
这表明大脑对二甲双胍的反应浓度远低于肝脏或肠道所需，说明神经回路在血糖调节中的作用可能比此前认为的更为核心。
“长期以来，糖尿病主要被视为胰腺、肝脏和肌肉的疾病。但现在我们知道，大脑在调节新陈代谢中扮演着核心角色，它不断感知营养物质和激素，并相应地调整血糖水平。虽然对二甲双胍与大脑联系的这一理解在研究上是一个突破；但它是否有助于我们在临床上更好地控制血糖，我们不知道，只有时间才能证明。”孟买Jaslok医院的神经外科医生Sudheer Ambekar博士说。
“大脑越来越被认为是代谢控制的指挥中心。来自下丘脑的信号影响着身体如何产生和利用葡萄糖，因此将糖尿病药物与特定大脑通路联系起来的新发现尤其令人兴奋。”
研究人员还确定了负责该效应的特定脑细胞。
这些是位于下丘脑同一区域的SF1神经元。当二甲双胍进入大脑时，这些神经元变得更加活跃。测量脑组织电活动的实验室实验证实，二甲双胍刺激了大多数SF1神经元，但前提是Rap1存在。
在那些SF1神经元中特异性缺乏Rap1的小鼠中，二甲双胍完全没有引起反应。
这一发现表明，Rap1作为一个关键的分子开关，允许二甲双胍激活这些神经元并调节血糖水平。
二甲双胍越来越受到关注，因为它可能对糖尿病之外的健康问题有益，包括衰老、炎症和神经健康方面的潜在作用。
通过确定所涉及的大脑通路，研究人员表示，现在有可能设计出作用于相同机制的更具针对性的疗法。
这类药物可能帮助那些现有治疗无法良好控制血糖的患者。
研究人员还计划调查Rap1通路是否能解释二甲双胍对大脑衰老的疑似影响。
尽管有这一发现，医生表示，对正在服用二甲双胍的患者来说，情况不会立即改变。由于该药物的有效性、可负担性和良好的安全记录，它仍是全球范围内治疗2型糖尿病的一线药物。但从科学角度看，这一发现标志着一个重要里程碑。
在二甲双胍成为糖尿病治疗主要药物六十多年后，研究人员终于开始理解它为何如此有效。而答案似乎既在于身体的代谢器官，也同样在于大脑。
【全文结束】