科罗拉多大学安舒茨医学院研究人员的一项研究结果表明，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）/沙格司亭可能成为包括阿尔茨海默病（AD）在内的神经退行性疾病（NDs）的潜在治疗策略。该研究发表于《Cell Reports Medicine》。
阿尔茨海默病患者仍存在未满足的需求
全球超过5000万人受NDs影响，这些疾病已成为全球疾病负担的主要原因。虽然NDs有数百种，每种都有其多因素病理生理学，但它们通常以神经元丢失导致认知能力下降为特征。痴呆症占NDs的很大比例，其中最常见的原因是AD。在AD中，β-淀粉样斑块和神经原纤维缠结会导致神经元功能障碍、神经炎症和细胞死亡。这些变化导致认知、记忆和身体功能进行性、不可逆的衰退。
AD于1906年首次被描述，但疾病进展的生物学决定因素仍然很少。血液生物标志物的研究越来越多，但其常规临床使用仍然有限。直到最近，治疗选择仍集中在症状管理上。虽然疾病修饰疗法已获得批准，但它们在给药和监测方面存在后勤负担、成本高昂，并且对晚期病例疗效有限。
神经元死亡生物标志物随年龄增长而增加
在该研究中，研究人员确定了用于判断神经元死亡的合适生物标志物：泛素C末端水解酶（UCH-L1）、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。许多研究支持使用这些蛋白质作为神经元死亡和炎症的生物标志物，在损伤和疾病的情况下，在血液、脑脊液或两者中观察到浓度升高。
研究中确定的神经元死亡和疾病生物标志物：
- UCH-L1：一种含量丰富的脑蛋白，具有多种功能，包括支持神经元连接和整体脑细胞健康。
- NfL：大脑中的一种结构蛋白，赋予神经纤维（轴突）结构和强度。
- GFAP：一种丝状蛋白，形成星形胶质细胞（脑中的支持细胞）的“骨架”。
科罗拉多大学的研究人员在此基础上进行了一项横断面研究，纳入了317名健康对照者，发现血浆UCH-L1和NfL水平从生命早期开始呈指数级增长。此外，GFAP水平在40岁后急剧上升。
研究高级作者Huntington Potter博士表示：“这些发现表明，这些标志物随年龄增长呈指数级升高（可能因神经炎症而加速），可能是衰老导致认知能力下降和AD的基础。”
有趣的是，研究团队还观察到女性UCH-L1和GFAP的增速快于男性。鉴于女性患AD的风险更高，这一点值得关注；尽管性别差异显著，但关联性较弱，需要进一步验证。
沙格司亭在人类和动物模型中对阿尔茨海默病显示出希望
GM-CSF是一种内源性生长因子，在造血调节（血细胞生成过程）中起关键作用。沙格司亭是GM-CSF的合成形式，已获批准用于治疗多种疾病，包括化疗后白细胞计数低的患者。
研究人员研究了沙格司亭治疗轻中度AD的作用。利用上述生物标志物以及β-淀粉样蛋白（Aβ）40、Aβ42和总tau蛋白，他们监测了治疗期间和治疗后的变化。
沙格司亭治疗AD的试验细节：
在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，患者每周连续五天接受皮下注射治疗，为期三周。治疗结束后第45天和第90天安排随访。
值得注意的是，在治疗结束时，UCH-L1下降了40%以上，总tau蛋白减少了24%。
Potter说：“当AD患者接受沙格司亭治疗时，其血液中神经元细胞死亡的指标UCH-L1水平下降了40%——在我们的研究中，这与生命早期观察到的水平相似。”
尽管这些生物标志物的改善未能长期维持，但记忆变化得以保持。与基线值和安慰剂组相比，接受沙格司亭治疗的参与者在治疗结束时，简易精神状态检查（MMSE）评分（一种认知障碍测量指标）显示出统计学上显著的改善。治疗组与安慰剂组之间的差异一直维持到第一次随访。然而，其他认知测量指标未显示显著变化。
最后，为了确定沙格司亭对大脑的影响，研究人员研究了接受GM-CSF治疗的AD小鼠模型的海马切片。通过免疫组织化学染色评估GFAP水平和凋亡标志物caspase-3，他们得出结论，在某些大脑区域，与安慰剂相比，治疗组的神经元凋亡有所减少。
针对有前景的阿尔茨海默病治疗方法的长期试验正在进行中
这项研究的一个关键收获是，血浆UCH-L1可能不仅是一种敏感的神经元疾病检测生物标志物，还可以用于监测治疗策略的疗效。
此外，研究结果支持了现有生物标志物的实用性。尽管NfL和GFAP没有按预期下降，但研究人员得出结论，这可能是由于UCH-L1的半衰期相对较短。因此，需要更长期的研究来监测沙格司亭对这些生物标志物的影响。
此外，考虑到治疗结束后UCH-L1未能持续降低，未来的研究需要调查停止治疗后认知变化是否能长期维持，或者是否需要持续治疗。关于认知改善，如果多种认知评估都观察到变化，而不仅仅是MMSE，那么结果将更加可靠。
尽管如此，这些结果凸显了一种有前景的AD治疗方法，目前一项更长期的二期试验正在进行中。
Potter说：“这种药物在首次临床试验中，在相对较短的时间内改善了AD患者的一项认知指标，并降低了血液中神经元死亡的指标。”
作者强调，这些发现是初步的，在研究和FDA审查完成之前，该药物不应被处方或用于任何未经批准的用途。
参考文献： Sillau SH, Coughlan C, Ahmed MM, et al. Blood measure of neuronal death is exponentially higher with age, especially in females, and halted in Alzheimer’s disease by GM-CSF treatment. CR Med. 2025;0(0). doi:10.1016/j.xcrm.2025.102525
本文是对科罗拉多大学安舒茨医学院发布的新闻稿的改写。内容已根据篇幅和内容进行了编辑。
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