摘要
背景与目的
II期随机对照试验(RCTs)的成本和复杂性阻碍了有前景的阿尔茨海默病(AD)治疗候选药物的进一步开发。最初为肿瘤学开发的Simon两阶段无效性试验设计提供了一种简化方法，通过将单臂结果与历史对照进行比较来评估潜在的疾病修饰疗法，但这取决于确定那些随着疾病自然病程可靠恶化且改善风险最小的结局指标。我们旨在使用大型前瞻性队列，确定此类无效性试验在阿尔茨海默病相关痴呆和轻度认知障碍(MCI)中的可行性。
方法
我们分析了阿尔茨海默病神经影像计划(ADNI)的纵向数据。在6、12和24个月时，使用阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(ADAS-Cog 11和ADAS-Cog 13)、临床痴呆评定量表-总和(CDR-SB)和简易精神状态检查(MMSE)评估认知下降，采用不同恶化与改善阈值。二元逻辑回归模型考察了与认知恶化的基线因素相关性，使用每个感兴趣结局的不同恶化阈值，以评估阿尔茨海默病相关痴呆与MCI无效性试验可能需要的额外选择标准。样本量估计基于预期下降率得出。
结果
在2,665名参与者中(平均年龄73.4岁[标准差：7.5]，1,260名[47.3%]女性，424名阿尔茨海默病相关痴呆患者)，CDR-SB在阿尔茨海默病相关痴呆和MCI中表现出最大的恶化百分比，当使用阈值≥1.0分时，12个月时60.6%的阿尔茨海默病相关痴呆患者表现出恶化，而6.2%表现出改善。ADAS-Cog 11和13显示出类似的下降模式；例如，在ADAS-Cog 13上，12个月时41.7%的阿尔茨海默病相关痴呆患者恶化≥5分，而5.8%有所改善。MMSE表现出较低的敏感性；12个月时25.8%的阿尔茨海默病相关痴呆患者恶化≥5分，而2.9%有所改善。在阿尔茨海默病相关痴呆中，6-12个月的短期试验(35-62名参与者)似乎可行，而MCI试验似乎需要24个月以及基于年龄、载脂蛋白E ε4状态和基线CDR-SB表现的特定入组标准。
讨论
无效性试验在阿尔茨海默病相关痴呆中似乎可行，为传统的II期RCTs提供了一种更快、更具成本效益的替代方案。CDR-SB似乎是最佳的主要结局指标。在临床试验数据集中进行进一步验证是必要的。
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