中国复旦大学附属华山医院毛颖教授、花玮教授及迟喻丹研究员团队在国际肿瘤学权威期刊Cancer Cell上发表了一项重要研究成果。该研究揭示了靶向治疗对肺癌脑转移免疫微环境的影响，并提出了一种新的联合治疗策略，为克服肺癌脑转移靶向治疗耐药问题提供了新思路。
研究背景
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，约有20%-65%的肺癌患者在病程中会出现脑转移，这种情况通常预后较差。近年来，随着基因突变检测技术的发展，针对特定基因突变的靶向治疗逐渐成为肺癌脑转移的重要治疗手段。然而，尽管靶向治疗能够在一定程度上抑制肿瘤生长并延长患者的生存期，但耐药现象仍然是一个亟待解决的问题。
研究方法与发现
毛颖教授团队收集了31例肺癌脑转移患者的肿瘤样本，这些样本涵盖了不同的基因突变和靶向治疗过程。通过单细胞转录组测序技术，研究人员在单个细胞水平上详细分析了肿瘤中免疫细胞的功能状态。研究发现，使用靶向治疗后，虽然肿瘤中的T细胞数量有所增加，但这些T细胞上的CTLA4蛋白表达也显著升高。
CTLA4是一种免疫检查点蛋白，它能够抑制T细胞的活性，从而削弱其攻击肿瘤的能力。这意味着尽管靶向治疗“招募”了更多的T细胞进入肿瘤，但这些T细胞并不能有效发挥作用。这一发现得到了其他196例临床样本的验证，进一步证实了靶向治疗后T细胞杀伤肿瘤功能的显著下降。
新的治疗方法
为了探索克服这种耐药性的新方法，研究团队构建了一种新型的肺癌脑转移小鼠模型，模拟具有特定基因突变（如EGFR）的肺癌脑转移情况。实验结果显示，将靶向治疗药物与CTLA4抗体联合使用，可以有效阻断CTLA4蛋白，恢复T细胞的攻击能力，从而增加有功能的T细胞比例，克服免疫逃逸，提升机体抵抗肿瘤的能力。
结论与意义
这项研究不仅详细描绘了靶向治疗前后肺癌脑转移免疫微环境的变化，还揭示了靶向治疗通过削弱T细胞免疫功能导致耐药的机制。通过联合靶向治疗和免疫检查点抑制剂，研究在动物模型中实现了免疫重振，为临床治疗靶向耐药的肺癌脑转移患者提供了新的思路。
科普知识
- 肺癌：一种起源于肺部组织的恶性肿瘤，常见类型包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
- 脑转移：癌细胞从原发部位扩散到大脑的过程，常见于肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤。
- 靶向治疗：针对特定基因突变或蛋白质的治疗方法，通过特异性地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的损伤。
- T细胞：一种重要的免疫细胞，能够识别并杀死异常细胞，如肿瘤细胞。
- CTLA4：全称细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，是一种免疫检查点蛋白，能够抑制T细胞的活性，防止过度免疫反应。
- 免疫检查点抑制剂：一类能够阻断免疫检查点蛋白（如CTLA4）的药物，通过恢复T细胞的活性来增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。
