背景 冠状动脉钙化（CAC）评分为0通常被认为预示着短期至中期发生冠心病（CAD）的风险较低，并常被用来推迟降脂治疗。然而，一部分CAC=0的个体仍然会发生事件，这表明存在影像学检查无法捕捉的残余风险。多基因风险评分（PRS）可以量化终生的遗传易感性，但传统方法依赖于预定义的祖先标签，尽管人类遗传多样性是连续存在的。为解决这一局限性，我们开发了“8 Billion”这一新型、无标签框架，它无需预先标记个体的祖先即可模拟遗传相似性。我们评估了使用这种方法得出的CAD PRS是否能在基线CAC=0的个体中识别出具有临床意义的残余风险。
方法 我们分析了来自动脉粥样硬化多种族研究（MESA）中基线CAC=0的参与者。8 Billion框架通过将每位参与者锚定到一个遗传相似性高的参考邻域（而非离散的祖先群体）来估算个体化的PRS。多变量Cox比例风险模型评估了按PRS定义的风险组与发生CAD之间的关联，并对主成分（PC1–PC4）、年龄、性别、吸烟状况、收缩压、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇、糖尿病以及降压药物使用进行了校正。评估了两种分类：（1）前5%组，定义为队列中PRS衍生优势比最高的5%的个体；（2）个体化高风险组，定义为使用8 Billion框架得出的个性化阈值。十年绝对风险估计值来自校正后的模型。
结果 尽管基线CAC=0，但多基因负担与发生CAD独立相关。前5% PRS组的个体与其余个体相比，发生CAD事件的风险更高（风险比[HR]，3.12；95%置信区间，1.05–9.31；P=0.041）。通过8 Billion框架定义的个体化高风险组同样与增加的CAD风险相关（HR，2.52；95% CI，1.12–5.66；P=0.025）。高PRS个体的估计10年ASCVD风险超过了通常用于指导启动降脂治疗的7.5%阈值，尽管其CAC=0。在完全校正的模型中，传统的风险因素在该亚组中无统计学意义。
结论 在一个多种族队列中，对于CAC=0的个体，一种无标签、基于祖先连续性的PRS方法识别出了发生CAD风险显著增加且达到指南相关10年治疗阈值的亚组。将多基因风险与CAC影像学相结合，可以超越单独影像学检查，完善预防性临床决策。
新发现是什么？
- 在基线CAC=0的个体中，使用8 Billion框架计算得出的Allelica多祖先CAD PRS识别出了发生CAD风险显著增加的亚组。
- 在这个CAC=0的人群中，高多基因风险与超过7.5%治疗阈值的10年风险估计值相关，而传统风险因素在校正模型中无统计学意义。
临床意义是什么？
- CAC评分为0不应被解释为普遍具有保护作用，因为遗传高风险个体仍可能发生具有临床意义的冠状动脉事件。
- 将PRS与CAC评估相结合，可以通过识别那些尽管基线影像学结果令人放心但仍存在残余风险的患者，来改善预防性临床决策。
- 对于某些CAC=0的患者，高多基因风险可能支持更密切的随访以及更早考虑降脂治疗或其他预防策略和影像学检查方法。
利益冲突声明
作者声明无利益冲突。
基金声明
Allelica Inc
作者声明
我确认已遵循所有相关的伦理指南，并已获得必要的IRB和/或伦理委员会批准。
是
提供批准或豁免本研究描述的IRB/监督机构的详细信息如下：
动脉粥样硬化多种族研究（MESA）已获得所有参与现场中心和协调中心的机构审查委员会批准，所有参与者均提供了书面知情同意书。本分析使用通过dbGaP获得的去标识化数据，并依据批准的数据使用协议进行。
我确认已获得所有必要的患者/参与者知情同意，并已存档相应的机构表格，并且研究组之外的人员（例如医院工作人员、患者或参与者本人）均不知晓任何包含的患者/参与者/样本标识符，因此无法用于识别个人。
是
我了解所有临床试验和任何其他前瞻性干预研究必须在ICMJE批准的注册中心注册。我确认，如果报告中包含任何此类研究，则已在稿件中注册并提供了试验注册ID（注意：如果回顾性地发布前瞻性研究，请在试验ID字段中提供一份说明，解释为何未提前注册该研究）。
是
我已遵循所有适当的研究报告指南，例如（如适用）任何相关的EQUATOR网络研究报告核对表和其他相关材料。
是
是
数据可用性
数据可通过MESA公共存储库获取。
非标准缩写和首字母缩略词
ACC 美国心脏病学会；AHA 美国心脏协会；AMR 混血美国人；ASCVD 动脉粥样硬化性心血管疾病；CAC 冠状动脉钙化；CAD 冠状动脉疾病；CI 置信区间；CVD 心血管疾病；EAS 东亚人；HDL 高密度脂蛋白；HR 风险比；MESA 动脉粥样硬化多种族研究；OR 优势比；PC 主成分；PCE 集合队列方程；PRS 多基因风险评分；SBP 收缩压。
【全文结束】