阿尔茨海默病没有单一病因。它是由多种生物学过程、遗传倾向、血管健康以及生活方式因素在数十年内相互作用共同导致的。该病占全球所有痴呆症病例的60%至70%，影响着全球约3400万人。要理解其成因，需要考察几个相互重叠的机制，每个机制都以不同的方式损害大脑。
两种破坏脑细胞的毒性蛋白
阿尔茨海默病标志性的损伤涉及两种在脑中功能失常并积累的蛋白质：β-淀粉样蛋白（amyloid-beta）和tau蛋白。这两种蛋白质在健康大脑中原本正常存在，但在阿尔茨海默病中，它们变成了被破坏的版本。
β-淀粉样蛋白的产生源于神经元表面一种更大的蛋白质被酶切割。正常情况下，这种蛋白质被无害地切断。但在阿尔茨海默病中，酶在错误的位置切割，产生了黏性片段，在神经元外部聚集，形成斑块，对周围脑组织有毒。最危险的片段是一种由42个氨基酸组成的版本，特别容易聚集成致密沉积物。在健康大脑中，另一种酶的切割方式会彻底阻止这种片段的形成。
tau蛋白是第二个罪魁祸首，它从神经元内部发起攻击。tau蛋白通常像细胞内部运输系统的“铁轨枕木”，稳定着那些将营养物质和信号从神经元一端运到另一端的结构管道。在阿尔茨海默病中，tau蛋白被化学标记物（磷酸基团）过量修饰，导致它从这些管道上脱离并使其崩塌。更糟的是，受损的tau蛋白会拉动健康的tau蛋白离开它们支撑的结构，使破坏扩散。脱离的tau蛋白随后在细胞内聚集成缠结的纤维。内部运输系统被破坏后，神经元无法再沟通或维持自身功能，逐渐死亡。
这两个过程相互促进。细胞外部的β-淀粉样蛋白斑块会触发炎症信号，加速内部的tau损伤。两者结合导致脑组织进行性萎缩，从负责记忆的区域开始。
大脑的免疫系统开始攻击自身
大脑拥有自身的免疫细胞，在阿尔茨海默病中，它们从保护性转变为破坏性。疾病早期，这些细胞聚集在β-淀粉样蛋白斑块周围，试图清除它们。这是一种有益的反应。但随着疾病进展和斑块持续累积，免疫细胞变得长期激活，进入炎症状态。
一旦进入这种状态，它们就会释放损害附近神经元的分子。那些受损的神经元又会释放更多有毒的β-淀粉样蛋白，进一步推动免疫细胞进入炎症模式。这形成了一个恶性循环：受损神经元引发更多炎症，炎症又摧毁更多神经元。随着时间的推移，这种失控的炎症导致广泛的神经元死亡和脑组织萎缩。研究人员已发现阿尔茨海默病中免疫细胞活性的两个不同峰值：临床前阶段的早期保护性阶段，以及症状出现后的后期有害炎症阶段。
遗传风险：APOE4与罕见突变
常见迟发型阿尔茨海默病最强的遗传风险因子是一种名为APOE的基因变体。每个人携带两个该基因拷贝，而名为APOE4的版本会显著增加风险。携带两个APOE4拷贝的人在85岁时患阿尔茨海默病性痴呆的概率约为60%。在死后研究中，几乎所有携带两个APOE4拷贝的人在55岁后都显示出阿尔茨海默病脑部病理变化，而相比之下，没有该变体的人中约有一半出现。APOE4还与脑部血管周围的保护性屏障变薄、更多血液蛋白渗漏到脑组织中有关，这通过独立途径加速了损伤。
阿尔茨海默病还有一种更罕见的形式，发作更早，有时在40岁或50岁左右。这种早发型由三个特定基因（APP、PSEN1和PSEN2）的遗传突变引起。这些突变是显性的，意味着从父母一方获得一个拷贝就足以致病。它们通过改变切割淀粉样前体蛋白的酶，使产生转向更具毒性、更易聚集的β-淀粉样蛋白形式。有些PSEN1突变是自发产生的而非遗传所得，这意味着一个人即使没有已知家族史也可能患上家族性阿尔茨海默病。
血管损伤作为早期触发因素
阿尔茨海默病并非纯粹的蛋白质和基因疾病。血管损伤，特别是供应大脑的微小血管损伤，扮演着一个研究者越来越认为并非次要而是核心的角色。血脑屏障是血管内壁的紧密密封层，通常阻止血液中的毒素进入脑组织。在阿尔茨海默病中，这个屏障早早崩溃，常常在出现任何痴呆症状之前。
超过20项独立的死后研究证实了这一崩溃，在阿尔茨海默病患者的脑组织中发现了渗漏的血液蛋白、免疫分子甚至红细胞。当这些物质进入大脑，它们会引发炎症、激活免疫细胞，并直接损伤神经元。一个著名的理论提出了“两次打击”模型：血管损伤是第一次打击，足以自行开始杀死神经元，而由此导致的血流受损随后促进β-淀粉样蛋白积累，作为第二次打击。对于携带APOE4基因变体的人而言，这种屏障崩溃更为严重，将遗传风险直接与血管脆弱性联系起来。
脑内胰岛素抵抗
大脑高度依赖葡萄糖供能，而胰岛素在帮助神经元吸收和利用葡萄糖方面起着关键作用。在阿尔茨海默病中，脑细胞变得对胰岛素抵抗，这意味着即使葡萄糖可用，它们也无法有效摄取。这种能量危机损害了大脑形成记忆、维持神经元间连接以及清除β-淀粉样蛋白等有毒废物的能力。
阿尔茨海默病与胰岛素抵抗之间的联系非常密切，以至于一些研究人员将阿尔茨海默病描述为“3型糖尿病”。大脑中胰岛素信号受损不仅使神经元缺乏燃料，还直接促进β-淀粉样蛋白斑块形成，并干扰正常情况下从大脑清除β-淀粉样蛋白的机制。2型糖尿病患者患阿尔茨海默病的风险显著更高，这两种疾病共有的代谢功能障碍共享重叠通路：慢性炎症、能量代谢受损和神经毒素积累。
睡眠与大脑的废物清除系统
大脑拥有专门的废物清除网络，通过血管周围的通道冲刷毒素。这个系统在清醒时大部分时间处于非活跃状态。当你进入深度睡眠时，脑细胞间的间隙扩大，液体流动增强，包括β-淀粉样蛋白在内的代谢废物被清除。绝大多数清除发生在睡眠期间。
与健康成年人相比，阿尔茨海默病患者始终表现出总睡眠时间更短、觉醒次数更多、深度睡眠显著受损。睡眠差会降低大脑清除β-淀粉样蛋白的能力，导致更多积累。而更多的β-淀粉样蛋白积累又会进一步扰乱睡眠。这种双向关系意味着，数十年或更长时间的慢性睡眠问题可以显著促进阿尔茨海默病病理变化。能够改善这种废物清除系统的因素包括规律运动、充足的睡眠时长和适量饮酒。
空气污染与环境暴露
空气污染中的细颗粒物直径足够小，可以深入肺部，并通过两条途径进入大脑。第一条是直接途径：吸入的颗粒物从鼻腔沿嗅神经进入大脑的嗅觉处理中心。第二条是间接途径：颗粒物通过肺部进入血液，然后穿过受损的血脑屏障。一旦进入大脑，这些颗粒物会触发与阿尔茨海默病中相同的炎症级联反应，激活免疫细胞，促进β-淀粉样蛋白和tau蛋白病理变化。
动物研究表明，持续暴露于细颗粒物会导致大脑嗅觉区域神经元死亡和结构紊乱，同时异常tau蛋白水平显著升高。在人类中，长期暴露于污染空气与认知能力下降和痴呆症的更高发病率相关。这一环境通路可能有助于解释为何阿尔茨海默病的发病率存在地理差异，以及为何随着全球城市化进程，该病预计将进一步增长。
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