保护皮肤免受光老化和光致癌的影响不仅需要防晒霜——理想情况下是含有氧化铁的矿物防晒霜——还需要使用局部抗氧化剂，包括多酚，并考虑使用烟酰胺和DNA修复酶，这是在年度综合皮肤病学研讨会上发言的皮肤科医生们的观点。
“我们过去谈论的是使用紫外线过滤剂来保护皮肤，但显然我们需要更多，”新奥尔良杜兰大学临床副教授帕特里夏·法里斯（Patricia Farris）博士在关于护肤产品的演讲中说道。
虽然防晒霜的重点是阻挡或吸收紫外线辐射并减少红斑，但对紫外线辐射对皮肤复杂影响的研究揭示了许多其他干预领域，加州林肯市的皮肤科医生凯蒂·瓦曼（Katie Varman）博士在会议上关于局部防晒方法的演讲中说。“例如，我们并没有足够重视阳光对皮肤的免疫抑制作用。”瓦曼在接受采访时指出，“紫外线辐射引起的DNA损伤（由UVB直接引起和UVA间接引起）是局部免疫抑制的主要触发因素……你涂上防晒霜，以为自己在保护皮肤，但实际上可能会产生相当多的局部免疫抑制。”
UVA辐射会在真皮层深处引发氧化应激，她强调说，“这对光致癌和衰老非常重要，因为它会引起间接的DNA损伤，激活炎症通路，并阻止基因修复机制的有效性。”长波UVA很少被大多数防晒霜有效过滤，她和法里斯都强调了这一点。
在众多可用的光防护成分中，抗氧化剂在光防护中的作用在文献中有最充分的证据支持。但其他成分也得到了证据的支持。“DNA修复酶非常昂贵，这使得一些人无法将其纳入日常护理，”瓦曼在接受采访时说。“但我惊讶于它们的知名度不高，因为有证据表明它们具有益处。”
瓦曼和法里斯分享了以下关键点，并提供了支持证据的例子。（两位皮肤科医生都与营养保健品/护肤产品行业有关联；瓦曼拥有一家营养保健品公司，而法里斯则是多家护肤产品公司的顾问。）
抗氧化剂处于领先地位
维生素C是最常用的皮肤护理产品中的抗氧化剂，所有维生素C衍生物中，L-抗坏血酸和四己基癸醇抗坏血酸最为常用，法里斯说。局部使用的维生素C不仅通过清除活性氧物种和再生氧化型维生素E来保护皮肤，还能修复光损伤。“因为它作为胶原交联酶的辅因子，并且是一种有效的酪氨酸酶抑制剂，所以它会下调色素沉着，”她说。
杜克大学的皮肤科医生和医学科学家谢尔顿·平内尔（Sheldon Pinnell）博士“教会我们，配方合理、稳定的维生素C形式（如L-抗坏血酸和用阿魏酸稳定化的维生素E）可以有效外用，”她补充道，帮助中和紫外线诱导的自由基损伤，这种方式是防晒霜无法做到的，从而保护皮肤免受光老化。他的基础研究还展示了“一些与致癌相关的光产物”的缓解，例如胸腺嘧啶二聚体突变和8-氧代鸟嘌呤。
在她的演讲中，瓦曼引用了平内尔的一项研究，该研究使用了一种含有维生素C、阿魏酸和根皮素的局部抗氧化混合物作为急性紫外线防护研究的范例。十个人随机接受该混合物或载体治疗背部4天，然后暴露于增加剂量的模拟太阳紫外线辐射，最高达到每人最小红斑剂量（MED）的五倍。第五天，从5倍MED部位和对照部位取活检。
结果显示，抗氧化混合物减弱了紫外线诱导的日晒细胞生成、胸腺嘧啶二聚体、基质金属蛋白酶-9表达和p53阳性细胞——这些都与光致癌和光老化相关。预先处理的混合物还阻止了CD1a表达的朗格汉斯细胞的抑制，“这表明对光免疫抑制的保护作用”，瓦曼说。
平内尔的研究是众多记录抗氧化剂对急性紫外线辐射（UVR）暴露的保护作用的研究之一，这些研究涉及已知有助于致癌和皱纹、松弛及体积损失的光老化变化。文献中缺乏长期的人类研究——如防止光化性角化病（AK）和皮肤癌的保护作用——但在动物模型中“有大量的慢性预防证据”，她说。“有许多小鼠模型展示了这种慢性预防作用。”
抗氧化剂不仅能抵御紫外线A和紫外线B的负面影响，还能抵御可见光和红外线的影响，这些“我们现在知道都会导致光老化的皮肤”，法里斯说，她认为应该“单独使用抗氧化剂，然后涂抹防晒霜”。此外，最近的研究表明，局部使用的维生素C化合物还可以防止臭氧引起的III型胶原降解。
多酚作为抗氧化剂及其他功能
多酚不仅作为抗氧化剂发挥作用，还被证明能提高内源性抗氧化剂水平（通过上调Nrf2通路）、作为抗炎剂、螯合金属、抑制糖化等，法里斯说。这些植物抗氧化剂“是护肤品中令人惊叹的多功能成分，非常受欢迎”，她说。
一项由行业资助的研究比较了一种含有19种水溶性、酶性和脂溶性抗氧化剂（其中许多是多酚）的精华液与一种主要的维生素C-维生素E-阿魏酸配方，结果发现含有多酚的精华液在中和紫外线诱导的氧化应激方面比维生素C产品更显著，法里斯说。
多酚还被证明可以保护DNA免受损伤和凋亡，在化学预防中发挥作用，瓦曼说。两种多酚——白藜芦醇（PLE）和绿茶提取物——“在局部使用时，关于光防护的支持文献中脱颖而出”，她说。
PLE来自中美洲和南美洲的一种蕨类植物，已经广泛进行了体内人类和小鼠模型的研究，瓦曼说，它在市场上有口服和外用两种形式。口服制剂已被证明可以增加人类的最小红斑剂量（MED）。
大部分关于局部PLE的研究比较了含PLE和不含PLE的防晒霜，研究表明PLE不仅对红斑（包括MED）提供额外保护，还对永久性色素加深、免疫抑制和DNA损伤提供保护，表现为环丁烷嘧啶二聚体生成减少。
2023年发表的一项随机对照试验招募了131名严重光老化的参与者，他们至少有三个AK病史。那些被随机分配使用含有PLE的SPF 100+凝胶一年的参与者，其临床AK和区域癌化参数有所减少，包括新的病变数量减少和干预需求降低，与仅使用防晒霜的组相比。同时使用局部和口服PLE的参与者的改善更为明显。
绿茶儿茶素（一种多酚）中最丰富和研究最广泛的成分是表没食子儿茶素没食子酸酯，可以稳定成外用配方，显示出抗炎作用、促进DNA修复并减少朗格汉斯细胞耗竭，瓦曼说。
人体研究表明，局部使用绿茶提取物可以在紫外线辐射后减少红斑、日晒细胞和DNA损伤，而在小鼠模型中，局部使用绿茶提取物已被证明可以防止慢性紫外线诱导的非黑色素瘤皮肤癌，瓦曼说。
在一项人体研究中，她提到，在30分钟前应用绿茶多酚并在2-MED剂量的模拟太阳辐射后，结果显示出红斑的剂量依赖性减少，同时还减少了日晒细胞、DNA损伤和朗格汉斯细胞的紫外线损伤。
DNA修复酶：代表性研究
这些酶被用于护肤品中并添加到一些防晒霜中，特别是“对于有皮肤癌或高风险的患者，因为它们可以帮助修复紫外线照射后发生的DNA损伤”，法里斯说。
它们被封装在脂质体中，并在一小时内被吸收到表皮中，她引用了一篇关于DNA修复酶及其功效的2019年综述。主要有三种类型：光解酶（来自细菌和植物的光激活酶）、来自耐紫外线微生物黄色微球菌的内切核酸酶和来自芥菜植物拟南芥的8-氧代鸟嘌呤糖苷酶。
与多酚一样，大多数关于DNA修复酶光防护的研究比较了含酶和不含酶的防晒霜，瓦曼说。
例如，一项研究随机分配28名AK患者外用含有DNA修复酶（1%光解酶和1%内切核酸酶）的SPF 50+防晒霜或单独使用防晒霜6个月。三个主要结果之一的过度角化在两组中均显著减少，但酶组减少得更明显。区域癌化也在两组中显著减少，但酶组减少更明显。皮肤活检中的环丁烷嘧啶二聚体（CPDs）——被认为是紫外线相关分子标志物——在酶组中从基线减少得更显著（61%减少 vs 35%，P<0.001）。
另一项研究观察急性而非慢性暴露，10人在连续4天每天暴露于3倍MED的模拟太阳紫外线辐射。每次暴露前半小时分别在外用SPF 50防晒霜加光解酶和单独使用防晒霜的不同部位涂抹。最后一次照射后72小时取皮肤活检，研究人员测量了CPD的数量和凋亡细胞死亡的程度。
含酶的防晒霜在减少CPD形成和凋亡方面优于单独使用防晒霜（两者P<0.001），与单独使用防晒霜相比，含酶防晒霜使CPD减少了93%，而单独使用防晒霜减少了62%，瓦曼说。
其他小型试验，包括2010年的一项17人的研究和2017年的一项15人的随机双盲研究，也表明AK减少与局部使用DNA修复酶有关。研究人员还显示，局部使用DNA修复酶可减少新发AK和新发基底细胞癌，瓦曼指出。
烟酰胺对抗免疫抑制
烟酰胺受到关注是因为ONTRAC（口服烟酰胺减少光化性癌症）试验结果于2015年发表在《新英格兰医学杂志》上。这项三期随机对照试验测试了口服烟酰胺（每天两次500毫克或安慰剂两次，为期12个月）在高危患者中减少新发非黑色素瘤皮肤癌和AK的效果。“临床上差异很小，但统计上显著，”瓦曼说。
当谈到局部使用烟酰胺，一种维生素B3的形式，目前还没有临床试验证明它可以减少AK或皮肤癌。“但它已经被清楚地证明可以保护急性紫外线诱导的免疫抑制，减轻紫外线引起的‘能量危机’并改善DNA修复，”瓦曼引用了2019年的一篇综述。
研究人员通常使用5%烟酰胺的局部配方。在一项研究中，立即在模拟太阳紫外线（UVB+UVA）、窄带UVB和UVA照射后应用烟酰胺或载体，48小时后进行芒图测试。免疫抑制被测量为未照射对照部位和测试部位之间芒图诱导的红斑差异，细胞培养用于评估细胞能量代谢的调节。
“如果你在阳光照射下将过敏原涂在皮肤上，由于免疫抑制，你会得到较小的超敏反应。因此，你可以用结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）测试的免疫反应大小来判断紫外线照射引起的免疫抑制程度，”瓦曼解释道。
研究人员得出结论，烟酰胺可以保护免受UVB和UVA（包括长波UVA）引起的免疫抑制，值得注意的是，他们报告说长波UVA——防晒霜不能很好过滤——“即使在相当于20分钟阳光照射的剂量下也是高度免疫抑制的”。
另一项关于局部烟酰胺的研究同样使用芒图反应作为皮肤免疫的模型，显示了保护作用，发现男性在模拟太阳紫外线剂量下免疫抑制所需剂量是女性的三倍，瓦曼指出。
局部烟酰胺“是我最喜欢的用于支持DNA修复的成分之一，因为它是少数几种在阳光照射后立即使用仍有益处的保护剂之一，”她说，“尽管烟酰胺的研究确实涉及相对立即的应用。”
实践要点和防晒霜的一句话
在会议后的采访中，瓦曼通常建议有皮肤癌病史或高风险的患者口服烟酰胺以及其他口服营养保健品，如欧米伽-3脂肪酸、类胡萝卜素、PLE和绿茶提取物。对于外用产品，她通常会“分阶段”为患者推荐早晨使用抗氧化精华液，晚上使用烟酰胺——对于“最高风险”且经济能力允许的患者，还会使用DNA修复酶。
此外，她建议所有患者食用富含彩色多酚、类胡萝卜素和欧米伽-3脂肪酸的饮食。
关于防晒霜，瓦曼和法里斯在会议上指出，矿物/物理防晒霜，尤其是含有氧化铁的，可以帮助保护免受可见光和紫外线的伤害。这些防晒霜还增加了对长波UVA的防护，优于化学防晒霜，他们俩都说。“氧化铁对于有色皮肤的患者尤其重要，因为他们容易出现色素沉着过度，”法里斯在会议上说。
越来越多的患者开始寻求矿物防晒霜，因为担心化学防晒剂的系统吸收和可能的安全问题。几年前，她在会议上指出，随着新研究表明化学防晒成分快速系统吸收，美国食品药品监督管理局（FDA）提议将化学防晒霜重新分类为“不是GRASE”（不是一般公认安全有效）——或GRASE第三类。
（更具体地说，FDA的拟议命令提议将含有氨基苯甲酸和三氨水杨酸的防晒霜列为“不是GRASE”，因为存在已知的安全问题，并将含有其他12种活性成分的防晒霜列为“不是GRASE”，因为需要更多数据证明这些防晒霜是GRASE。）
“我总是建议我的患者使用矿物成分，直到我们了解[化学防晒霜]在我们体内的情况，”瓦曼在会议上说，她指出，现在可用的矿物防晒霜越来越不油腻，更具吸引力。
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