自身免疫疾病（AIDs）是由于异常免疫反应引起的慢性、异质性疾病，影响特定器官或多个系统。这项系统综述旨在调查和评估自身免疫疾病与心血管疾病（CVD）之间的相关性，重点在于免疫学和病理生理机制。在PubMed、SCOPUS和ScienceDirect数据库上进行了全面搜索，最终确定了28项符合纳入标准的研究。其中，26项（92.8%）队列研究显示自身免疫疾病与心血管风险增加之间存在显著关联。主要机制包括慢性炎症、内皮功能障碍、氧化应激和免疫细胞失调。T细胞、B细胞和中性粒细胞等基本生物成分通过细胞因子分泌、粘附分子表达和促凝活性促进了动脉粥样硬化过程。相比之下，两项研究（7.1%）未发现统计学上的显著关联。总之，自身免疫疾病通过复杂的免疫机制显著增加心血管风险。理解这些途径可能会影响未来减少受影响患者心血管并发症的治疗策略。
凝血系统对于维持止血和促进伤口愈合至关重要，这依赖于一个精确组织的凝血因子和血小板级联反应。该系统必须被精确管理以防止不适当的凝块形成或血栓。炎症性全身性疾病，特别是如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和炎症性肠病（IBD）等自身免疫疾病，经常引发免疫和凝血途径的异常激活。这种相互作用可能导致血小板功能障碍、血栓风险增加和血管异常。
自身免疫疾病以免疫耐受受损和慢性炎症为特征，越来越多地与止血紊乱和心血管疾病（CVD）发病率升高相关。大量研究表明，自身免疫疾病通过免疫介导的内皮损伤、补体激活和促凝自身抗体促进血栓事件。因此，患有自身免疫疾病的患者面临更高的动脉粥样硬化、心肌梗死和各种心血管并发症的风险。认识免疫失调与凝血功能障碍之间的关系对于建立创新的治疗策略，以减轻这一人群的心血管风险至关重要。
凝血和血小板功能的紊乱显著促进了心血管疾病（CVD）的发展和进展。在自身免疫疾病中，免疫介导的内皮损伤、血小板活化和促凝状态导致血管损伤和血栓并发症。全面理解自身免疫诱导的凝血异常与血管功能障碍之间的相互作用可为目标治疗策略提供重要见解。此外，识别与自身免疫疾病活动相关的生物标志物有助于根据心血管风险对患者进行分层，并提供更个性化的干预措施。
本研究的目的是总结血栓事件与自身免疫之间相互作用的关键作用，特别关注这些机制如何促进心血管疾病的发展和进展。通过分析现有的临床和机制证据，本综述突出了未被充分认识的途径，并评估其对患者结果的影响。
材料和方法
文献检索
本系统综述遵循系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南的要求。系统综述协议已在PROSPERO数据库注册，注册号为CRD420251032214，并对PubMed、SCOPUS和ScienceDirect数据库进行了全面搜索。搜索词包括但不限于“自身免疫疾病”、“心血管事件”、“SLE”、“RA”、“ITP”、“APS”、“血管损伤”、“血栓形成”和“动脉粥样硬化”。该系统搜索策略旨在捕捉广泛研究免疫介导的血管损伤、血栓形成和加速动脉粥样硬化在自身免疫疾病中的关系。搜索策略的完整细节见表1。
研究选择
表2描述了本次综述的纳入和排除标准。只有符合所有指定纳入标准的研究才被视为合格。为了达到上述目标或鉴于详细说明的事实，最初的数据库搜索由作者K.M.使用预定义策略进行。随后，由作者F.F.对识别出的记录进行双重检查，以确保与纳入标准的一致性。如果资格不清楚或出现分歧，作者M.A.负责通过进一步评估和讨论解决冲突。通过主审评者之间的讨论和评估达成共识。此外，作者S.K.和A.S.作为高级担保人监督审查过程，监督搜索策略并从主题角度验证纳入过程的准确性。
数据提取和质量评估
审评者独立提取和记录数据，包括作者和出版年份、研究设计、样本量、参与者人口统计（年龄、性别分布）、自身免疫疾病类型、心血管结局以及影响凝血和血小板的机制。研究基于严格的研究设计进行选择，确保适当的抽样方法和与自身免疫疾病患病率相关的足够样本量。结果评估遵循公认的临床和流行病学标准，重点关注心血管风险因素、炎症机制和血栓事件。分析客观进行，采用包含置信范围和详细描述研究人群的统计报告。质量评估证实所选研究遵循既定的方法学标准，从而可以准确综合结果并对自身免疫疾病与心血管风险之间的关联得出合法结论。
结果
搜索结果
图1简要概述了相关文章的选择方法。在整个搜索策略过程中，共找到340篇文章。此外，通过查阅相关文章的参考文献列表，又发现了27篇出版物。随后，删除重复项后，根据标题和摘要选择了202篇文章进行资格评估。通过对143篇文章的全文评审，由于无法获取全文、患者群体、不可靠的研究设计（包括病例报告、民族志和观察设计）或两种条件之间缺乏直接相关性等各种原因，共有115篇文章被排除。最终，28篇文章被纳入此次综述。
图1. PRISMA流程图显示了研究的选择和识别。总共识别出340篇文章，并通过查阅相关综述的参考文献列表，另外找到了27篇出版物。总共在去除重复项后选择了202篇出版物，并基于标题和摘要的资格，从143篇全文评审的文章中，有115篇因数据问题被排除。最终，28篇文章被纳入此次综述。
研究特征
在这次系统综述中纳入的28项研究中，26项（92.8%）表明自身免疫疾病与心血管风险增加之间存在显著相关性，重点机制包括慢性炎症、自身抗体介导的内皮损伤和血小板功能障碍。相反，两项研究（7.1%）未发现统计学上的显著相关性。
关于研究设计，26项（92.8%）为队列研究，1项（3.5%）为病例对照研究，1项（3.5%）为双对照研究。大多数研究（25/28，即89.2%）包括男性和女性参与者，而3项研究（10.7%）主要集中于女性患者，表明自身免疫疾病在女性中更为普遍。
关于特定自身免疫疾病，五项研究（17.8%）集中在系统性红斑狼疮（SLE），三项研究（10.7%）集中于类风湿关节炎（RA），五项研究（17.8%）调查了免疫性血小板减少症（ITP）和血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。随后的研究调查了包括抗磷脂综合征（APS）、原发性干燥综合症（pSS）和ANCA相关血管炎（AAV）在内的疾病。
涵盖研究设计、样本特征和结果的发现见表3。
表3. 符合纳入标准的人类研究汇总结果。
讨论
本系统性研究表明，自身免疫疾病与心血管疾病（CVD）之间存在显著的相关性，尤其是通过慢性炎症、内皮功能障碍和血小板失调的机制。
所调查的研究一致显示，自身免疫疾病与心血管风险增加之间存在显著关联，主要是由于慢性炎症、内皮功能障碍和血小板失调等机制。然而，在不同自身免疫疾病中，心血管参与程度有所不同。大多数研究（92.8%）表明自身免疫疾病与心血管疾病之间存在强相关性，但一小部分（7.1%）未发现统计学上的显著关联。
自身免疫疾病的一个主要特征是慢性炎症，这可能导致内皮功能障碍，进而导致动脉粥样硬化的进展，最终影响凝血和血小板系统。包括IL-1、IL-6和TNF-α在内的炎症细胞因子增加了内皮细胞中粘附分子的产生，导致血小板聚集增加和受影响血管中炎性细胞的招募。此外，自身免疫疾病中的性别差异已得到充分确立，女性患病率更高。例如，系统性红斑狼疮（SLE）、原发性干燥综合症（pSS）、格雷夫斯病、类风湿关节炎（RA）和多发性硬化症（MS）表现出明显的女性优势，据报道女性与男性的比例范围从1.7:1到8.8:1（1）。这些差异可以通过性别激素、遗传易感性、环境暴露和表观遗传机制来解释（2）。特别是，尽管自身免疫疾病在女性中更为普遍，但心血管并发症往往在男性患者中表现得更为严重，包括那些患有SLE和RA的患者。此外，在表现出克兰费尔特综合征（47,XXY核型）的患者中检测到非器官特异性自体免疫的发生率较高。这些人表现出抗核抗体（ANA）的高发生率，某些自身免疫症状，如狼疮，可能表现出更严重的症状（5）。这强调了在评估自身免疫介导的心血管风险时考虑性染色体异常的重要性。
内皮功能障碍是自身免疫疾病中的关键分子通路，对动脉粥样硬化和心血管疾病（CVD）有显著贡献（图2）。在自身免疫疾病中，受损的内皮表达粘附分子，如P选择素、ICAM和VCAM，这些分子促进炎性细胞（包括血小板）的募集。这些粘附分子的激活有助于动脉粥样硬化斑块的形成和随后血管内血栓的形成。这一通路强调了内皮激活在将炎症与凝血过程联系起来的重要性。在某些自身免疫疾病中，如免疫性血小板减少症（ITP），内皮损伤可能是由于内皮细胞和血小板之间的抗原模拟。在类风湿关节炎（RA）中，动脉僵硬度是疾病进展的早期标志。此外，内皮功能障碍是由血管扩张剂（尤其是一氧化氮（NO））可用性的不平衡触发的，导致SLE患者的血管扩张受损和流介导的扩张（FMD）降低，与健康对照组相比（42,43）。
氧化应激是动脉粥样硬化进展的另一个关键因素。高水平的活性氧（ROS）会导致低密度脂蛋白（LDL）的氧化，这是血管壁炎症反应开始的重要步骤。氧化的LDL刺激内皮细胞，导致粘附分子和趋化因子的过度表达，吸引单核细胞并将其转化为泡沫细胞。这些泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块形成的标志。此外，氧化应激可能会增强血小板聚集，从而增加血栓事件。抗磷脂综合征（APS）的特征是抗磷脂抗体（aPLs），特别是抗β2糖蛋白I（aβ2GPI）的持续存在，它们靶向结合到阴离子磷脂表面的β2GPI。氧化应激引起β2GPI的构象变化，暴露免疫原性表位并触发自身抗体的产生。这些aβ2GPI抗体激活内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞，导致组织因子（TF）表达和通过因子VIIa及下游凝血酶生成启动凝血级联反应。此外，aPLs通过抑制活化蛋白C（APC）、提高纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）和抑制组织因子途径抑制剂（TFPI），干扰天然抗凝机制，从而增加血栓风险。增强的促凝活性和减弱的抗凝调节同时作用导致APS患者心血管事件的发生率增加。最近的研究表明，APS患者的血小板以及暴露于aPLs的健康血小板显示出TF表达增加，TF是凝血级联反应的关键启动者。此过程涉及IRAK磷酸化和NF-κB激活，并在抑制血小板乙酰肝素酶活性时逆转。乙酰肝素酶是一种降解乙酰肝素硫酸盐的酶，在败血症等压力情况下可能会增强，提示可能存在的第二击机制，导致APS中的血栓并发症。
此外，最近的研究强调了中性粒细胞在动脉粥样硬化进展中的作用。中性粒细胞总数与斑块大小呈正相关，表明中性粒细胞对冠状动脉疾病（CAD）具有有害影响。活化的中性粒细胞产生蛋白酶和ROS，可以触发内皮细胞活化并促进单核细胞和其他炎性细胞的迁移。此外，中性粒细胞可以参与NETosis，释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs），增强巨噬细胞活化和分泌促炎性细胞因子，包括IL-1β和IL-18，从而加速动脉粥样硬化的进展。值得注意的是，在某些自身免疫疾病中，存在一种特定的中性粒细胞亚群，称为低密度粒细胞（LDGs）。这种亚型比正常密度的中性粒细胞更容易释放具有血管病变和免疫刺激特性的NETs。在SLE中，这些LDGs表现出更强的产生促炎性细胞因子的能力，尤其是I型干扰素。脂筏在APS中起着重要作用，通过在内皮细胞、单核细胞和血小板上聚集关键受体如TLR4、ANXA2和LRP8。抗β2GPI抗体在这些膜域中积累，启动促炎信号通路，包括MyD88、IRAK和NF-κB激活。这导致TF的表达和TNF-α的释放，促进促凝环境。脂筏的参与已通过共免疫沉淀和筏破坏物质得到确认，强调了它们作为APS致病信号的重要平台的意义。最近的研究发现了APS中血栓形成的新信号通路。抗β2GPI抗体与内皮细胞脂筏中的LRP6和PAR-2相互作用，从而激活β-catenin并促进TF的产生。抑制这一通路，例如使用DKK1，减少了促凝反应。此外，内皮细胞中aPLs对mTORC1/2的激活与血管重塑有关，而EPCR-LBPA-TLR7轴促进B1a细胞的激活和aPLs的长期产生。这些机制说明了aPLs如何通过免疫-凝血相互作用诱导血栓形成，提供了超越抗凝之外的新治疗靶点。
T细胞在动脉粥样硬化中也发挥着至关重要的作用。具体来说，Th1和Th17细胞在免疫反应期间被激活，明确地促进了动脉粥样硬化中的斑块发展和不稳定。Th1细胞通过分泌IFN-γ和TNF-α刺激炎症反应，增加斑块不稳定性和加重心血管疾病。另一方面，释放IL-17的Th17细胞增加粘附分子的表达，并吸引炎性细胞到血管损伤区域，从而加剧动脉粥样硬化病变。在包括RA、MS和SLE在内的自身免疫疾病中，Th17细胞与调节性T细胞（Tregs）的差异增强了炎症并加速了动脉粥样硬化和CVD的风险。例如，在SLE中，Th17细胞的增殖与动脉粥样硬化和疾病活动相关，但在SLE相关CVD中Tregs数量减少。SLE T细胞的代谢特征，如线粒体功能障碍、谷氨酰胺分解、糖酵解增加、活跃的脂质合成和mTOR活化增强，是SLE患者Th17/Treg细胞失衡的根本原因。
B淋巴细胞在动脉粥样硬化和心血管疾病的病理生理学中也发挥了作用。B1和滤泡B细胞通过产生自身抗体和细胞因子促成动脉粥样硬化斑块的形成。在包括狼疮在内的自身免疫疾病中，IgG自身抗体可以激活内皮细胞并增强血小板聚集，从而恶化动脉粥样硬化，但IgM抗体可能具有保护功能。
SLE和RA展示了与APS共同的基本免疫炎症机制，例如持续的内皮功能障碍、免疫复合物积累和持续的细胞因子分泌。在SLE中，抗磷脂抗体通过减少一氧化氮的产生、增加氧化应激和激活补体，加剧血管损伤，从而促进加速的动脉粥样硬化。同样，RA通过持续升高IL-6、TNF-α和CRP水平，导致内皮损伤和血小板聚集增加，从而促进促动脉粥样硬化状态。这些机制表明SLE和RA是独立的心血管风险因素，超越了传统评分方法。
总之，加强我们对跨自身免疫疾病抗血栓治疗的理解对于完善临床决策和改善复杂凝血异常情况下的患者结果至关重要。最近的进展强调了在与止血异常相关的自身免疫条件下需要定制的抗血栓策略。在血管APS中，建议持续存在aPLs的患者接受终身抗凝治疗，而无症状携带者在高风险场景下可以从预防措施中获益。妊娠提供了一个特殊的挑战，要求在血管APS病例中从口服抗凝药转换为肝素，并在产科APS中给予低剂量阿司匹林（LDA）和/或肝素以防止严重不良后果。在SLE中，传统治疗侧重于使用羟氯喹（HCQ）、皮质类固醇和最近批准的生物疗法如贝利木单抗进行免疫抑制，长期生存揭示了日益增加的血栓负担。像HCQ这样的药物通过抑制血小板聚集和降低血液粘度显示出抗血栓特性，表明它们在SLE和APS中都有利。此外，低剂量阿司匹林建议用于无症状aPL携带者和SLE患者以减轻血栓风险，正如队列和荟萃分析研究所证实的那样。华法林仍然是APS预防的主要药物，但其致畸风险限制了其在早孕的应用。低分子量肝素（LMWH），具有轻微出血风险和免疫调节特性，包括补体抑制，通常建议用于妊娠和高风险SLE患者。在iTTP背景下，卡普拉珠单抗（Caplacizumab），一种靶向vWF-血小板轴的纳米抗体，已成为一种有效的辅助治疗，在临床研究中降低了死亡率和复发率。然而，其在老年群体中的安全性真实世界信息仍然有限，且其出血风险需要个性化风险评估，尤其是在与抗凝药物联合使用时。
鉴于慢性炎症和止血异常在诱发自身免疫疾病心血管并发症中的关键作用，及时识别和快速干预至关重要。在高风险患者，特别是在妊娠期间或持续存在aPLs的个体中，施用HCQ、LDA和LMWH等药物可以减轻血栓事件和血管损伤。实施特定治疗方案并进行心血管风险评估，可以显著改善这一弱势人群中临床结果。
图2. 导致内皮功能障碍的炎症细胞因子。这种功能障碍触发了内皮细胞表面粘附分子的表达，促进了包括血小板在内的炎症细胞的募集。炎症还增加了中性粒细胞的数量。活化的中性粒细胞可以产生活性氧（ROS）并刺激单核细胞和其他炎症细胞的迁移，还可以通过NETosis刺激巨噬细胞的激活。高水平的ROS导致低密度脂蛋白（LDL）的氧化，这反过来吸引了单核细胞并将它们转变为泡沫细胞。上述因素，再加上血小板激活和随后的凝血级联反应的启动，导致了血管内的血栓形成和血栓形成，最终导致心血管疾病。IL，白细胞介素；IFN-γ，干扰素伽玛；Th，T辅助；TNF-α，肿瘤坏死因子阿尔法；VCAM，血管细胞粘附；ICAM，细胞间粘附分子。
结论
总之，这项系统综述提供了关于自身免疫疾病如何通过除了经典炎症途径之外的凝血和血小板功能障碍媒介来促进心血管疾病（CVD）的整体视角。虽然炎症和内皮激活仍然是关键贡献因素，我们的分析强调了疾病特异性止血改变的重要性，如抗磷脂抗体的持久性、ADAMTS13缺乏和补体激活，这些独特地使自身免疫患者倾向于血栓事件。这些发现通过将免疫失调与促凝血细胞信号（例如通过脂筏、mTOR或血小板乙酰肝素酶途径）联系起来，细化了我们对自身免疫CVD发病机制的理解，这些途径出现在APS、SLE、RA和iTTP等病症中。重要的是，我们在不同疾病中的心血管结果观察到了异质性，这表明需要量身定制的风险分层和抗血栓策略，而不是一刀切的方法。临床意义扩展到明智使用诸如羟氯喹、低剂量阿司匹林和LMWH等药物，特别是在孕妇和老年患者等高风险人群中。未来的研究应优先解析免疫-血栓形成的交叉对话机制、预测性生物标志物的验证以及评估接受免疫调节治疗患者心血管结果的纵向试验。最终，这一不断发展的知识可能指导个性化管理，以更有效地预防自身免疫中的CVD并发症。
(全文结束)
