摘要
背景
尽管一些研究探讨了心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征（包括糖尿病、慢性肾病和中风）个体风险因素与痴呆症风险之间的关联，但关于整体CKM健康对痴呆风险的影响知之甚少。本研究调查了（1）CKM综合征与400,740名英国生物银行参与者痴呆症发病风险之间的关联；（2）系统性炎症是否介导了这种关联。
方法
使用Cox比例风险模型评估CKM综合征与痴呆风险之间的关联。在389,287人中评估了系统性炎症标志物的中介作用。
结果
与第0阶段CKM综合征相比，第3阶段和第4阶段显著增加了痴呆症的风险（风险比[HR]，1.35；95%置信区间[CI]，1.14–1.59；HR，1.80；95% CI 1.57–2.07）。CKM综合征阶段与痴呆风险之间存在显著的线性趋势。具有超过两个CKM风险因素的第2阶段CKM综合征显著增加痴呆风险（HR，1.25；95% CI 1.07–1.46）。晚期CKM综合征与痴呆症风险增加相关（HR，1.62；95% CI 1.53–1.71）。四个系统性炎症标志物显著介导了CKM综合征与痴呆风险之间的关联。
结论
较高阶段的CKM综合征与痴呆症风险增加相关，而系统性炎症介导了这种关联。这些结果强调了早期和全面管理不良CKM健康的重要性，以降低痴呆风险。
背景
痴呆症是全球老年人功能依赖、残疾和死亡的主要原因之一。由于人口老龄化，预计到2050年全球痴呆症患病率将达到1.528亿。鉴于目前缺乏有效的痴呆治疗手段，风险因素管理是减轻疾病负担的关键。
肥胖、高血压和糖尿病等代谢异常，以及慢性肾病（CKD）和心血管疾病（CVD），可能是痴呆的潜在风险因素。然而，研究结果不一致。此外，这些疾病通常共存并相互加剧，从而增加健康风险。因此，有必要研究这些疾病对痴呆风险的综合影响。
心血管-肾脏综合征（CRS）和心代谢共病（CMM）的概念正受到越来越多的关注。两项研究表明，CMM显著增加了痴呆的风险；此外，这种风险与基线合并症数量呈剂量依赖关系。然而，CRS和CMM未能充分捕捉代谢异常、CKD和CVD之间的复杂病理生理相互作用。此外，这些概念关注合并症的数量，无法区分早期功能变化（如代谢异常和早期CKD）与严重器官损伤（如临床心血管事件和肾衰竭）带来的健康风险。CRS和CMM也未考虑亚临床状况。
美国心脏协会（AHA）的总统顾问在2023年引入了心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的概念。CKM综合征是一种涉及多器官系统的渐进性疾病，根据AHA标准分为五个阶段。大约90%的美国成年人患有第1阶段或更高阶段的CKM综合征。该分期模型强调早期和全面管理代谢异常、CKD和CVD，以预防不良健康结果。然而，CKM综合征与痴呆发病风险之间的关系尚不清楚。
炎症是CKM综合征的标志。肥胖可导致脂肪组织、骨骼肌、肝脏和胰腺中炎性细胞的招募和促炎介质的积累。持续的高血压可能通过损害内皮细胞并刺激红细胞释放ATP来触发血管炎症。慢性肾病、心力衰竭和中风患者的C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α和白细胞介素-6水平升高。
炎症可能参与痴呆的发病机制。先前的研究评估了小胶质细胞、中性粒细胞和CRP等炎症标志物在痴呆发病风险中的作用。这些标志物参与不同组织和途径的炎症过程，并与痴呆风险呈正相关或负相关。然而，系统性炎症对痴呆的影响及其在CKM综合征与痴呆风险关联中的中介作用尚不清楚。
这项大型前瞻性队列研究评估了（1）CKM综合征与痴呆发病风险之间的关联；（2）系统性炎症在这一关联中的中介作用。
方法
数据来源与参与者选择
本研究分析了英国生物银行数据库，其中包含50多万名年龄在37至73岁之间的参与者的数据。从2006年至2010年，英国生物银行在多个评估中心收集了参与者的社会人口统计学和人体测量特征、生活方式因素、健康状况和临床数据。该数据库与外部数据源（包括初级保健健康记录、住院记录和国家死亡登记册）相链接，从而实现了健康相关结果的长期随访。
在502,369名英国生物银行参与者中，100,957名因缺少CKM综合征分期所需变量的完整数据而被排除。然后我们排除了501名仅在基线时有CVD且没有其他CKM风险因素的参与者，因为他们无法进行分期。此外，还排除了171名在基线时患有痴呆或痴呆发病日期缺失的参与者。研究队列包括400,740名参与者。其中，389,287名参与者拥有四个系统性炎症标志物的完整血液测量数据，被纳入中介分析的子样本。
结果
参与者的基线特征见表1。总队列的平均年龄为56.5±8.1岁，53.8%为女性。各CKM综合征阶段的参与者数量和百分比如下：第0阶段，34,257（8.5%）；第1阶段，24,644（6.1%）；第2阶段，302,223（75.4%）；第3阶段，7,531（1.9%）；第4阶段，32,085（8.0%）。经过中位随访时间为13.8年（四分位距，13.0–14.5）后，发现了7,681例新发痴呆病例。
在未调整模型中，CKM综合征的第2、3和4阶段与痴呆风险增加有关。然而，在调整协变量后，第2阶段与痴呆风险之间的关联不再具有统计学显著性。CKM综合征阶段与痴呆风险之间的关联在三个调整模型中是一致的：与第0阶段相比，第1和第2阶段与痴呆风险无显著关联，而第3阶段（模型3：风险比[HR]，1.35；95%置信区间[CI] 1.14–1.59）和第4阶段（模型3：HR，1.80；95% CI 1.57–2.07）与痴呆风险显著增加相关。第4阶段的风险显著高于第3阶段（模型3：HR，1.34；95% CI 1.20–1.49）。在所有模型中，疾病阶段与痴呆风险之间观察到显著的线性趋势（趋势p值<0.001）。在模型3中，CKM综合征每增加一个阶段，痴呆风险增加26%（HR，1.26；95% CI 1.23–1.29）。此外，将CKM综合征作为二元变量时，晚期疾病与非晚期疾病相比，与痴呆风险显著增加相关（模型3：HR，1.62；95% CI 1.53–1.71）。在敏感性分析中，CKM综合征阶段和晚期疾病与痴呆风险的关联与总体结果相似。
第2阶段参与者的数量和百分比分别为：一个风险因素，148,907（49.3%）；两个风险因素，134,360（44.5%）；两个以上风险因素，18,956（6.3%）。与第0阶段相比，虽然第2阶段CKM综合征的所有组在未调整模型中都与痴呆风险增加有关，但在任何调整模型中，具有一个或两个风险因素的第2阶段疾病并未增加痴呆风险。只有具有两个以上风险因素的组在所有模型中显示出与痴呆的显著正相关（模型3：HR，1.25；95% CI 1.07–1.46）。在敏感性分析中获得了类似的结果。
如图2所示，CKM综合征与每个组变量相互作用，所有交互作用的p值在Bonferroni校正后均达到统计学显著性。尽管晚期疾病在所有子组中均与痴呆风险呈正相关，但在年龄<60岁、女性和非APOE-ε4携带者中，这种关联更强。基于CKM综合征阶段的子组分析显示，无论年龄、性别或APOE-ε4携带状态如何，第4阶段疾病均与痴呆风险显著增加相关。第3阶段疾病在两个年龄组中均与痴呆风险呈正相关。然而，按性别和APOE-ε4携带状态进行的子组分析显示，第3阶段疾病仅在女性和非APOE-ε4携带者中与痴呆风险呈正相关。此外，第2阶段疾病在年龄<60岁的参与者中与痴呆风险呈正相关。
炎症标志物在子样本中的描述性统计见表S19。第3和第4阶段的CKM综合征与四种炎症标志物水平升高相关。此外，这些标志物水平升高与痴呆风险增加相关。中介分析结果显示，所有四个标志物显著介导了第3阶段疾病与痴呆风险之间的关联（中介百分比：SII，9.9%；SIRI，12.7%；AISI，12.1%；INFLA-score，22.0%），以及第4阶段与痴呆风险之间的关联（中介百分比：SII，3.4%；SIRI，6.7%；AISI，6.1%；INFLA-score，10.1%）。在敏感性分析中，中介效应仍然显著。
讨论
这项前瞻性队列研究首次系统地调查了大型队列中CKM综合征与痴呆风险之间的关联。我们发现，与第0阶段相比，基线时处于第3和第4阶段CKM综合征的个体分别增加了35%和80%的痴呆风险，而晚期疾病（第3和第4阶段）与非晚期疾病相比，痴呆风险增加了62%。先前的研究检查了CVDs与痴呆之间的联系。两项英国队列研究发现冠心病和房颤与痴呆呈正相关。一项美国社区研究发现缺血性中风患者痴呆风险显著增高。然而，证据表明这些CVDs共享共同的风险因素，不同的CVDs可能通过相似的生物学途径影响痴呆的发病。此外，在临床实践中，大多数CVDs患者同时患有高血压、糖尿病和CKD等合并症。与这些发现一致，在我们的队列中32,586名CVDs患者中，32,085名（98.5%）至少有一种代谢异常或CKD。因此，评估包括CVDs、代谢异常和CKD在内的整体CKM健康状况对痴呆风险的影响可能具有更大的实际价值。我们的结果为促进多学科合作和全面管理晚期CKM综合征以降低痴呆风险提供了理论基础。
我们还发现，晚期CKM综合征与痴呆风险的关联在年龄<60岁、女性和非APOE-ε4携带者中更强。性激素参与多种生理过程，包括葡萄糖和脂质代谢、炎症和氧化应激，并可能调节CKM综合征风险因素促进痴呆的分子途径。这种机制可以解释CKM综合征与痴呆之间关联的性别差异。女性中CKM综合征与痴呆之间的关联更强也可能与其普遍较长的预期寿命有关。在非APOE-ε4携带者中，随访期间痴呆的累积发生率为CKM第0阶段0.44%，第4阶段4.23%。在APOE-ε4携带者中，痴呆的累积发生率更高，CKM第0阶段为1.42%，第4阶段为8.64%。与非APOE-ε4携带者（3.79%）相比，APOE-ε4携带者中CKM第0阶段与第4阶段之间痴呆绝对风险的差异更大（7.22%）。APOE-ε4携带者更高的痴呆背景风险可能解释为什么在APOE-ε4携带者中CKM综合征对痴呆的相对风险低于非携带者。上述结果表明，在特定亚人群中重点关注CKM风险因素的管理有助于预防痴呆。
第4阶段CKM综合征的痴呆风险显著高于第3阶段。此外，随着疾病的进展，痴呆风险呈线性增加。这些发现表明，对高危人群进行主动筛查，结合及时干预以防止进展到临床CVD阶段，有助于减少痴呆的发生。
虽然第2阶段疾病未显著影响痴呆风险，但具有两个以上风险因素的第2阶段个体痴呆风险增加了25%，这表明风险因素对痴呆发作存在阈值效应。换句话说，对于第2阶段CKM综合征，只有达到特定数量的风险因素（即大于两个）的个体才与痴呆风险增加相关。此外，第2阶段疾病在年龄<60岁组中与痴呆风险呈正相关，这表明某些第2阶段CKM综合征人群具有显著更高的痴呆风险。这一发现表明，第2阶段CKM综合征存在治疗窗口。因此，未来的研究应关注第2阶段CKM综合征个体，因为通过治疗可以降低该组的痴呆风险。具体而言，对于具有两个以上CKM风险因素的个体，应实施早期和全面的干预措施以减轻或消除这些风险因素，从而预防痴呆。
我们队列中约75%的个体处于第2阶段CKM综合征。与这一发现一致，先前的研究发现超过50%的不同人群处于第2阶段疾病。与晚期阶段的个体相比，第2阶段疾病的个体更有可能通过有针对性的干预实现CKM健康改善。这些结果表明，早期识别和管理第2阶段CKM综合征中高痴呆风险个体可能大幅减少未来的痴呆病例总数。
升高的系统性炎症部分介导了晚期CKM综合征阶段与痴呆风险之间的关联。CKM健康状况与炎症反应密切相关。炎症反应和代谢异常（包括糖尿病和高血压）相互强化。包括CRP和白细胞介素-6在内的炎症标志物在CKD和CVD人群中显著升高。此外，炎症细胞和细胞因子水平的变化参与了痴呆的病理生理过程。例如，痴呆风险与中性粒细胞计数呈正相关，与淋巴细胞计数呈负相关。普通人群中血清CRP水平与痴呆风险呈负相关。基于这些研究，我们探讨了系统性炎症标志物在介导CKM综合征与痴呆风险关联中的作用。我们发现四个标志物介导了这种关联，为CKM综合征与痴呆之间的潜在途径提供了见解。然而，系统性炎症的中介效应较为温和。氧化应激、血脑屏障破坏和神经元功能障碍也可能介导CKM风险因素与痴呆发展的关联。需要进一步研究以更广泛地探索这一关联背后的分子机制。
结论
总之，这项大规模长期队列研究包括超过40万名参与者，显示第2阶段CKM综合征具有两个以上的CKM风险因素，以及第3和第4阶段疾病与痴呆风险增加相关。随着疾病进展，这种风险呈线性增加。此外，系统性炎症部分介导了CKM综合征与痴呆风险之间的关联。这些结果突出了早期和全面管理不良CKM健康以降低痴呆风险的重要性。
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