重连渴望：GLP-1药物能否抑制酒精成瘾和食欲
GLP-1受体激动剂作用于奖励回路，暗示可用于物质使用障碍
过去十年，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂彻底革新了2型糖尿病和肥胖症的治疗方式。司美格鲁肽和利拉鲁肽等抗糖尿病药物不仅能改善血糖控制，还被广泛用于非糖尿病人群的体重管理，其机制在于延缓胃排空、促进胰岛素分泌并抑制食欲。大型临床试验证实了其有效性，如今这些药物在糖尿病和体重管理中的应用日益普遍。
随着临床应用的扩展，研究人员开始关注这些药物在代谢之外的作用。患者频繁报告食欲、食物偏好及酒精摄入量的变化——这些观察结果引发了关于GLP-1R激动剂如何在大脑中发挥作用的新疑问。研究焦点已转向靶向调控动机与奖励的脑回路是否有助于治疗暴食和物质使用障碍。
佛罗里达州立大学神经科学家琳达·里纳曼博士（其研究聚焦脑-体通信）接受《科技网络》采访，探讨了GLP-1R激动剂如何进入大脑，及其对暴食或成瘾等行为的潜在影响。
GLP-1在大脑中的信号传导
GLP-1最广为人知的是其作为肠道激素的角色。餐后，它由特化肠细胞释放入血，帮助调节血糖和食欲。然而，GLP-1也在大脑内部产生，这一中枢来源对理解GLP-1R激动剂如何影响行为至关重要。
“大脑中的GLP-1受体与外周相同，但结合受体的GLP-1来源不同，”里纳曼解释道，“外周GLP-1受体由肠分泌细胞释放的GLP-1结合。”尽管少量循环GLP-1可能到达血脑屏障外区域，但大脑GLP-1信号传导主要源于局部。
“虽然肠道来源的GLP-1（进入血液循环但快速降解）可能接触血脑屏障外的小部分GLP-1受体，但结合大脑GLP-1受体的天然GLP-1实际来自大脑内部，”里纳曼表示。这种脑源性GLP-1由延髓尾部少量神经元产生。
尽管数量有限，“延髓尾部合成GLP-1的神经元拥有广泛分支的轴突，支配多个表达GLP-1受体的脑区，”里纳曼指出。明确GLP-1R激动剂在大脑的作用位点对预测其效益与风险至关重要；动物研究已确定两个关键区域。
“大鼠和小鼠的临床前证据表明，延髓尾部和内侧基底下丘脑是系统性给予GLP-1R激动剂减少食物摄入所必需且充分的位点，”里纳曼说，“这些脑区可通过血液循环接触。”
代谢控制相关脑区
- 延髓尾部：调节心率、消化和饱腹感等基本自动功能的脑干部分。
- 内侧基底下丘脑：在维持能量平衡中起核心作用的下丘脑区域。
由于这些区域处于脑体交界处，大脑外部给药仍可影响其神经活动。
对暴食和成瘾的影响
动物研究表明，在这些区域激活GLP-1信号传导会产生明确的行为后果。
“临床前证据支持GLP-1通过作用于这些脑受体减少食物摄入和其他动机行为，同时激活生理和行为应激反应，”里纳曼表示。啮齿类动物实验证实，刺激中枢GLP-1信号传导可抑制进食、改变觅食行为并激活应激相关通路。
暴食和成瘾相关行为多由大脑奖励系统驱动，尤其是使用多巴胺神经递质的通路。包含腹侧被盖区和伏隔核的中脑边缘系统在动机和强化中起核心作用。
“大鼠和小鼠的临床前证据表明，GLP-1和/或GLP-1R激动剂通过改变中脑边缘奖励系统内的多巴胺信号传导，在大脑内降低美味食物和‘滥用药物’的强化价值，”里纳曼解释道。在动物模型中，这些区域的GLP-1受体激活减少了高脂或高糖食物的摄入，并降低了酒精、可卡因和尼古丁等物质的自给药行为。
这些发现激发了人们探究GLP-1R激动剂是否可被重新用于治疗人类物质使用障碍的兴趣。早期临床观察和小型研究提示，服用GLP-1R激动剂的患者酒精摄入量减少，但大规模对照试验仍有限。
然而，“GLP-1R激动剂也可能引发恶心和不适，这种‘副作用’难以与减少奖励相关行为的特定效应区分开来，”里纳曼谨慎指出。若药物导致不适，食物或酒精摄入减少可能源于厌恶反应而非奖励处理的真实改变。区分这两种可能性仍是重大挑战。
副作用与转化挑战
尽管前景广阔，GLP-1R激动剂用于成瘾相关行为前需解决若干挑战。
“我们需要更深入理解如何控制GLP-1R激动剂的负面副作用（如恶心/呕吐），”里纳曼解释道。更广泛的脑部通透性也可能带来代价。“需注意，GLP-1R激动剂脑渗透性增强可能导致焦虑和应激反应增强等新副作用，”里纳曼警告。
临床实践中，患者常需随时间增加剂量以维持减重或血糖控制。对此，里纳曼指出：“尚不清楚这是源于受体脱敏还是其他代偿机制——无论是神经、生理或行为层面。”慢性治疗如何重塑脑回路的数据也有限。“额外临床前工作对此问题将极具价值，”里纳曼补充道。
谨慎前景
GLP-1R激动剂展示了代谢疾病药物如何影响基于大脑的行为。这些化合物不仅对肥胖，也对暴食和物质使用障碍具有潜在价值。
同时，副作用、脑部药物可及性追踪工具不足，以及长期神经适应性理解的缺口，均使临床转化复杂化。
“我们需要更好理解系统性给药后GLP-1R激动剂的中枢生物利用度。当前可视化脑部可及性的技术可能过于粗糙，无法揭示所有潜在直接作用位点，”里纳曼表示。
未来需改进成像方法、精心设计的临床试验及动物模型机制研究。若能充分理解其神经效应，GLP-1R激动剂有望从代谢药物拓展为新型脑-体协同疗法，但需以谨慎乐观态度推进。
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