2023年4月，国际制药工程协会(ISPE)启动了一项调查，旨在了解制药行业内技术创新障碍的来源。该调查是ISPE一项广泛而重要的倡议"促进全球制药创新：为患者服务"的一部分，旨在推动国际人用药品注册技术协调会(ICH)发布的指南的一致性和协调性解释与实施。总体目标是改善全球患者获取创新药品和技术的机会。
该调查包含三个部分：侧重于人口统计和总结性创新经验的多项选择题；创新开发经验的具体示例；以及扩展的案例描述。调查结果已发布在ISPE的监管网页上，通过呈现更具体的案例研究信息，履行了该倡议第一阶段的第三项内容，这些案例研究展示了创新经验及相关挑战。
ISPE此次倡议的目的是了解相关情况并确认可能构成创新障碍的因素，包括限制和减少创新技术开发与实施的具体起源、范围和障碍程度。尽管全球监管机构已接受技术创新以提高产品质量保证、加速产品开发、加强供应链可靠性并增加患者获取药品的机会，但仍存在经济和监管障碍，阻碍全球新创新技术的开发与实施。
事实上，包括美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和英国药品和保健品监管局(MHRA)在内的多家监管机构，已通过引入使行业能够开发和实施先进制造技术的监管选项，积极促进创新和先进制药制造技术的采用。尽管行业有责任使制造流程现代化以提高生产力并增强对产品质量保证的信心，但全球监管协调的明显缺乏降低了行业投资创新的激励，这间接限制了全球患者获取安全、有效和高质量药品的机会。
案例研究概述
本文所述的五项案例研究展示了各公司为面向全球市场的产品制造而投资的新创新技术。它们也反映了行业对实施相关全球监管挑战的热情。尽管这些公司在监管互动方面取得了一定成功，但许多挑战已被凸显。这些案例研究反映了ISPE调查的发现，包括：
监管机构
与多个监管机构的互动需要时间和大量资源。在监管机构中，美国FDA被认为最容易接触，因其建立了完善的新兴技术计划(ETP)和生物制品评价与研究中心(CBER)的先进技术团队(CATT)，以及审查和引导创新提案通过现有监管框架的能力。
行业合作
尽管欧盟监管机构不愿在不将技术创新与特定产品联系起来的情况下讨论技术创新，这被视为错失了支持和认可平台技术的机会。然而，他们有时会就技术意义进行讨论，而不涉及特定产品应用。这是监管机构通过欧洲药品管理局(EMA)的质量创新小组(QIG)、ETP/CATT强调其如何与行业合作推进创新技术的机会。QIG的"倾听与学习"焦点小组已成为受欢迎的互动机会。
重复和冗余制造
即使创新在申请中获得批准，对重复和冗余制造和测试的担忧依然存在。重复和冗余测试会引入不必要的延迟并增加资源需求。这也被引述为投资这项新技术的主要障碍。
透明度
商业实施的时间线透明度对于充分实现生产力和投资回报率(ROI)至关重要，也有助于监管互动。在早期研究和开发项目中，平衡时间限制和资源需求相关挑战尤为困难。
创新技术
创新技术通常旨在全球范围内应用，尽管它可能从一个地区到另一个地区逐步实施。例如，如果全球监管分歧显著增加了为创新玻璃瓶开发定制应用的时间和成本，这种影响将直接落在无法从减少破损瓶中受益的患者和护理人员身上，而破损瓶可能导致药品短缺。
案例研究摘要
案例研究1：Azurra FAB
案例研究1介绍了一条完全机器人化的无菌灌装线，配备移动支持机器人（称为"butler"机器人）。在早期阶段，已向多个监管机构提出引入该概念的请求。由于资本成本高且前置时间长，该概念尚未与任何特定产品关联；尽管如此，它应可广泛适用于组装成小瓶、注射器和卡式瓶的无菌产品平台。
迄今为止，只有美国FDA同意面对面讨论并将该概念纳入其新兴技术计划(ETP)。英国药品和保健品监管局(MHRA)提供了书面意见，可能会与美国FDA互动和咨询。欧洲药品管理局(EMA)和意大利的特定成员国机构已拒绝讨论该项目，因为它与任何特定产品无关。这表明欧盟机构不愿在不将技术创新与特定产品关联的情况下讨论技术创新。
案例描述
1 Azurra FAB 一条完全机器人化的无菌灌装线，配备移动支持机器人（称为"butler"机器人）
2 多属性方法(MAM) 一种高分辨率、基于液相色谱/质谱(LC-MS)的先进肽图分析方法，旨在取代通常用于生物制药产品表征和常规测试的几种当前方法
3 Maholo机器人细胞培养自动化系统 一种可适应的细胞培养自动化系统，可在无人干预的情况下执行一系列细胞培养操作，如细胞接种、培养基更换、传代和收获等
4 制药工艺开发和制造中的过程系统建模应用 用于工艺控制策略和设计的平台技术，包括数字孪生和混合模型的使用
5 Valor®玻璃 一种替代硼硅酸盐玻璃瓶，有效减少破损并提高生产力、产品质量保证和供应链可靠性
案例研究2：多属性方法
案例研究2描述了多属性方法(MAM)的采用：一种高分辨率、基于液相色谱/质谱(LC-MS)的先进肽图分析方法，旨在取代通常用于生物制药产品表征和常规测试的至少4种方法。该项目从早期临床阶段开始选择了一种产品。这是一个复杂且资源消耗大的项目，需要资格认证、验证并与现有方法进行比较。
通过与多个卫生机构（即美国FDA、日本药品和医疗器械管理局(PMDA)和中国国家药品监督管理局(NMPA)（前身为CFDA））的互动降低了项目风险。这包括直接会议以及信息的迭代交流。该项目被纳入美国FDA ETP（因为当创新最初提出时，CATT和QIG尚未建立）。赞助商已在包括MAM在内的32个国家获得了临床试验申请的卫生机构批准或"安全继续"。
在临床开发过程中，美国FDA要求公司在延长期内同时测试MAM和传统方法。尽管已提交了大量表征数据供机构审查。并行测试资源密集，削弱了创新方法的影响，并阻碍了行业对新兴技术的投资。
案例研究3：Maholo机器人细胞培养自动化系统
案例研究3聚焦于Maholo，一种独特、新颖且可适应的人形双臂机器人系统，可执行一系列细胞培养操作，包括细胞接种、培养基更换、传代和收获。通过在无人环境中精确且一致地操作外围设备（即离心机、显微镜、数字移液器、细胞计数器、冰箱和CO2培养箱），其表现类似于或优于熟练的人类操作员。该系统旨在作为尚未引入产品应用的平台技术实施。
与EMA QIG的互动及时且富有成效，提供了关于机器人自动化所需适当cGMP以及与AI技术潜在使用的积极支持性反馈。考虑到这种自动化用于高度选择性的基因和细胞疗法可显著减少人为干预和质量风险，公司担心在讨论自动化时可能需要提供可比性数据，这可能构成挑战。此外，该创新的全球实施可能会有不同的监管期望。因此，主要监管机构和制药行业积极促进和沟通面向未来的技术发展及意见整合至关重要。整个制药行业才能为患者利益推进创新技术发展。
案例研究4：制药工艺开发和制造中的过程系统建模应用
案例研究4涉及工艺控制策略和设计的平台技术，包括数字孪生和混合模型的使用。
尽管在低至中等风险产品开发中使用基于模型的方法的先例和经验有限，但目前的重点是使用数字孪生和混合模型（机理和经验）作为广泛产品组合的平台，用于上市后工艺控制应用。这些模型提高了工艺效率、产品质量、先验知识的使用、开发速度和商业化。
因此，对于一些已建立的"低影响"机理模型，开发和实施时间相对较短（1至2年）。对于复杂模型和应用，当前估计开发和初始商业实施需要5至7年。后续部署的时间表应显著改善；然而，这高度依赖于领先计划的初始成功。
在开发阶段中期，通过正式会议与美国FDA和EMA的互动主要作为信息共享的机会。与EMA QIG的互动非常有效，并导致实质性反馈，这些反馈随后直接反映在欧洲药品管理局(EMA)质量创新小组(QIG)发布的"Preliminary QIG Considerations regarding Pharmaceutical Process Models"中。尽管没有与美国FDA ETP的正式互动，QIG正在与美国FDA和PMDA分享该主题领域的信息。在多个主要监管机构之间建立联合或平行科学意见的路径将能够并加速创新实施。
案例研究5：Valor®玻璃
案例研究5介绍了一种替代硼硅酸盐玻璃瓶，可有效减少破损并提高生产力、产品质量保证和供应链可靠性。
Valor®玻璃是一种创新的玻璃瓶替代品/替换品，用于1型(USP)硼硅酸盐玻璃瓶。它由1型硼硅酸盐容器中使用的元素（如二氧化硅、氧化铝等）组成，采用无硼配方。这种配方消除了脱层，改善了整体可提取物和浸出物性能，并消除了通常导致产品污染和损失、制造中断和延迟以及药品短缺的生产线破损。使用这种创新玻璃可有效提高生产力、产品质量保证和供应链可靠性。此外，它减少了玻璃瓶在运输、药店、医院、护理中心和患者家中破裂的可能性。
创新玻璃瓶旨在作为整个创新、已批准和仿制药产品组合的平台替换。针对目标实施的75种产品的基本"DOE"风险评估已开发，以证明每个产品家族类别的可比性/等效性，这将限制执行完整测试套件的需求，包括开发每种产品的稳定性数据。
与美国FDA新兴技术团队(ETT)（ETP的一部分）的互动富有成效，并基本支持初始提案，即识别代表不同药品产品类别的适当关键质量属性集，并开发分析策略以证明每个产品家族类别的可比性和等效性（在创新最初提出时，QIG和CATT尚未建立）。然而，随后与美国FDA代表评估员的互动在监管提交时引发了相对保守的回应。
结果，监管策略被修订以纳入几个额外标准，并期望75种产品家族内所有产品的稳定性结果将伴随所有批准后申请。这显著增加了实施时间。尽管玻璃瓶制造商提供了令人信服的比较数据，美国FDA评估员仍关注"向我们展示产品数据"，而不是推断平台数据。这一经验是率先提出新技术所面临挑战的一个例子。
结果是，对于美国申请，取得了有限的成功，即认为实施的监管灵活性和减少时间表是可行的，但未能实现最大效益。
结论
总体而言，这些案例研究提供、确认并放大了最近发布的ISPE报告"ISPE全球制药创新调查结果：回顾"的调查结果，该报告研究了创新障碍。一般来说，投资回报率是关于开发和实施创新技术决策的关键因素。这些案例研究的观察表明，即使在评估创新的早期阶段，全球监管分歧也是一个需要考虑的因素，且相关成本。每个案例研究预测，监管机构间的依赖和协调可以有效抵消投资风险，并促进创新技术的全球实施。
附录
案例研究1：Azurra FAB
项目描述
创新的Azzurra FAB是一条完全机器人化的无菌灌装线，配备移动支持机器人（称为"butler"机器人）。几家监管机构已了解这一新创新，因此ISPE与其他机构分享此信息不存在问题。该项目的目的以及Azzurra FAB的起源是克服现有无菌灌装技术的许多当前挑战；如长前置时间、高资本设备成本以及商业规模下大量使用手套。其意图是改变药品生产设施设计和操作的范式。
- 该创新的主要业务驱动力是成本、前置时间和消除人为交互风险的更稳健质量解决方案。
- 继续开发和实施创新技术的决定基于在COVID-19大流行期间经历的长前置时间和高成本以及有限标准化的挑战。
- 该创新并非针对特定产品应用或批准后变更/补充而开发。
- 该创新旨在作为包含小瓶、注射器和卡式瓶的各种产品组合的平台。
- Azzurra FAB的开发正在进行中，根据监管机构的反馈，移除人为交互时存在一定复杂性。
- Azzurra FAB的概念，包括与行业和监管机构的协作方法，已在亚洲、欧洲和美国的ISPE会议上展示，获得了一些积极和鼓励的反馈。
与监管机构的互动
- 2023年7月在Azzurra FAB实施前，已联系英国MHRA、美国FDA和欧洲EMA。
- Azzurra FAB于2023年10月被纳入美国FDA新兴技术计划(ETP)，并于2024年1月与ETT举行了首次会议。
- MHRA于2023年11月就提交给创新办公室的问题提供了书面回应。MHRA受邀参加2024年1月的美国FDA会议，最初接受了邀请，但后来因优先事项冲突不得不在最后一刻拒绝。
- 当明确EMA质量创新小组(QIG)将不会回应申请时，2024年3月通过意大利药品管理局(AIFA)创新和科学咨询办公室提出了申请。AIFA于2024年4月回应，拒绝会面机会，因为申请中没有要审查的特定产品。AIFA决定替代科学咨询程序将是更合适的途径。
- 由于创新技术的持续开发，各监管机构尚未对Azzurra FAB发布批准。
- 由于创新技术的持续开发且未选择特定产品，创新技术申请尚未触发批准前检查。
- EMA和AIFA似乎不愿接受没有特定产品审查的创新技术。这在试图在开发早期获得反馈和支持时确实是创新技术的障碍。幸运的是，MHRA和美国FDA更具前瞻性，理解早期互动和支持的必要性。特别是美国FDA新兴技术计划(ETP)在这方面似乎是基于与不同机构的互动的最先进和有效的计划。
机遇与挑战
- 对于未来的创新技术，不愿与EMA互动，而是专注于其他监管机构。
- EMA可以采用与美国FDA相同或类似的方法，支持和鼓励有或没有特定产品的创新技术。EMA的立场代表了一个错失的机会，不会帮助开发和推广具有推动重大机会潜力的创新技术。
案例研究2：多属性方法
项目描述
案例研究2涉及多属性方法(MAM)的方法开发和监管接受：一种高分辨率、基于LC-MS的先进肽图方法。该创新的业务驱动力包括提高药品物质和药品产品放行测试的效率，以及引入先进的分析能力。继续开发和实施MAM的决定是由潜在的资源节约驱动的，这是由于测试效率提高和规格上测试方法数量减少所致。
- MAM作为新产品申请提交用于临床试验申请，持续到2期。
- 它旨在在公司产品组合中广泛使用，但一个项目被用于建立监管先例。
- 该项目的时间表由MAM替代传统方法的监管接受目标驱动。
- 复杂性水平高，进行了广泛的表征、并行测试和详细的方**格化，以支持用MAM替代传统方法。
- 该项目被视为成功，进一步评估正在进行中。
与监管机构的互动
- 该公司申请并被接受进入美国FDA CDER新兴技术计划(ETP)。
- 在临床开发期间，该公司多次与美国FDA会面，包括现场会议。
- 该公司提交了使用MAM的大量表征数据供机构审查，并回应了书面信息请求。
- 除美国FDA外，该公司还通过书面通信和演示与日本PMDA和中国国家药品监督管理局(NMPA)（前身为CFDA）等其他全球卫生机构互动，旨在提高对MAM的认识并提供开发信息。
- 互动包括直接会议以及信息的迭代交流。会议和信息交流非常富有成效，卫生机构特别是美国FDA提供了重要反馈。
- 迄今为止，该公司已在32个国家获得卫生机构批准或"安全继续"，包括阿根廷、奥地利、比利时、保加利亚、加拿大、智利、哥伦比亚、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、香港、匈牙利、意大利、日本、韩国、拉脱维亚、墨西哥、荷兰、波兰、罗马尼亚、俄罗斯联邦、斯洛伐克、南非、西班牙、瑞士、台湾、土耳其、乌克兰、美国，包括关于MAM的临床试验申请的协调标准。
- 该过程极其耗时和资源密集。在临床开发过程中，尽管已提交了大量表征数据供机构审查，美国FDA要求公司延长MAM和传统方法的并行测试时间。
- 并行测试资源密集，削弱了创新方法的影响，并阻碍了行业对新兴技术的投资。
机遇与挑战
- 为先例产品建立临床试验申请批准花费了大量时间和资源，特别是期望MAM和传统方法并行测试，从商业角度看令人沮丧。
- 建议制定明确的近期和长期目标，范围界定明确。通常，最大化内部跨职能对创新技术整体战略和目标的共识将改善并加快全球监管战略。根据公司的经验，无需更改向监管机构申请的方法。
- 创新在很大程度上取决于卫生机构间的全球协调，以抵消商业风险。如果一项技术在某些司法管辖区被接受而在其他地方不被接受，公司被迫同时维护传统和创新技术的GMP和监管状态，这需要大量资源。
- 全球监管依赖和协调将能够并降低创新技术的采用风险，并鼓励行业投资现代化。应鼓励监管机构早期合作评估新技术以加快进程。成功的全球协调取决于行业的承诺以及监管机构的接受。
- 行业理想情况下应支持单一全球档案的概念，以免基于不同当前监管期望生成大量变体提交（例如，某些司法管辖区的删减）。由于包括提交数据要求在内的新技术当前监管期望差异很大，这很难做到。
案例研究3：Maholo机器人细胞培养自动化系统
项目描述
Maholo是一种独特新颖的机器人系统，可以一致且精确地执行一系列细胞培养操作，类似于或优于熟练的人类操作员。这使得在无人环境中操作外围设备成为可能。它是日本Robotic Biology Institute Inc.开发的一种可适应的细胞培养自动化系统。Maholo由双臂人形机器人和细胞培养所需设备组成，包括离心机、显微镜、数字移液器、细胞计数器、冰箱和CO2培养箱。该系统可以执行一系列细胞培养操作，如细胞接种、培养基更换、传代和收获，具有灵活的调度，无需人工干预（即更高的工艺一致性、可重复性）。
细胞疗法制造面临工艺一致性、商品成本极高以及依赖熟练操作员进行手动工艺操作的挑战。这使得复制和转移包括操作员动作在内的复杂处理步骤变得困难。用人操作员替换Maholo将大幅减少人为干预需求，从而减少人为错误，提高工艺一致性和降低商品成本。
监管机构和行业都理解再生医学领域自动化的必要性，但有许多挑战阻碍了其进展。由于Maholo擅长模仿人类，它可以在单个平台上涵盖从研究到制造的所有内容。因此，它可以确保开发加速和质量保证的一致性。
- 业务面临的挑战和动机源于控制基于细胞产品的复杂性和困难，导致开发周期长和开发成本高。依赖现有知识的当前手动流程对于未来商业制造不可持续。
- 与传统细胞培养自动化系统相比，Maholo可以使用双臂和15轴结构复制细胞培养处理，(i)灵活执行精细的细胞分化过程，(ii)不需要复杂的工艺转移，(iii)能够设计和执行简单、通用和可持续的自动化系统，包括使用Maholo软件进行最少的工艺特定参数优化。
- 从干细胞起始材料的细胞分化过程需要在所需时间内高度熟练、通常复杂且敏感的手动操作。Maholo可以适当地灵活处理多种培养程序，具有高精度、数字控制、亚毫米级臂运动。
- Maholo可以使用双臂模仿人类操作，从而最小化工艺开发。这意味着由人类操作员开发的工艺可以轻松转换为Maholo执行的自动化工艺。一旦Maholo创建了操作动作，该动作将被保存并成为可转移的数字数据。因此，手动工艺步骤不需要通常需要对人类操作员进行培训和资格认证的特定工艺转移。这减少了工艺开发和工艺技术转移过程中人为错误和操作失败的风险。
- 一般封闭设备和传统自动化系统通常为特定/目标产品"定制"设计，并且在广泛应用和使用方面通常有限。此外，对于GMP制造，传统自动化系统需要"锁定"制造工艺，然后进行详细的硬件使用定制设计。这种方法对于细胞疗法产品通常不可行，尤其是在早期开发阶段。使用Maholo系统，不需要定制硬件设计，操作员只需通过组合动作命令即可生成培养工艺。
- 提高细胞生产率将明显降低制造成本。该工艺为自动化进行了数字化处理，将有助于减少从研究到制造的技术转移。这导致细胞疗法的开发周期缩短。除了设备层面的投资回报率外，该平台的开发还考虑了各种相关投资效果。这包括加速开发和减轻潜在质量风险，因为它作为连接研究到生产的统一平台。
与监管机构的互动
- 获得了EMA QIG和美国FDA CATT会议的批准并进行了。人们承认这两个机构对该类技术和数字创新有浓厚兴趣。
- 与EMA QIG的互动及时且富有成效。他们对设施设计和关于机器人自动化利用的GMP理解以及Maholo与AI技术的潜在使用提供了积极支持性反馈。与美国FDA CATT的互动更具教育性和信息性，有助于提高他们的理解。尽管用于接触美国FDA的资源有限，但公司期望并希望从美国FDA CATT获得更具体的反馈。
机遇与挑战
- 尽管讨论正在进行中，但在再生医学领域，通常需要通过工艺变更提供可比性数据。我们担心在自动化讨论中可能需要类似的数据和意见。
- 即使在公司、制药行业和监管机构内部知识不足的情况下，也必须继续进行创新新技术。为了获得对内部活动和开发主题应用的理解和支持，我们希望以允许我们利用制药行业和监管机构的建议和合作的方式进行。
- 等待药品和治疗的患者遍布全球，因此理想情况下，他们期望此类创新技术在全球范围内迅速发展。然而，由于当前的监管状况，预计各地区的意见可能不同，这也可能导致延迟。因此，主要监管机构和全球制药行业积极促进和沟通面向未来的技术发展和意见整合至关重要，以便整个制药行业能够为患者利益推进创新技术发展。
案例研究4：制药工艺开发和制造中的过程系统建模应用
项目描述
该创新的主要业务驱动力是提高工艺效率、产品质量、先验知识的使用、开发速度和商业化。
- 该组织从投资回报率角度对效益进行了估计，但普遍意识到这些目标是受技术挑战和外部环境（即全球商业化障碍）影响的重大近似值。目前尚无法为这一更广泛的倡议提供业务指标的具体细分。
- 对于基于工艺模型的开发研究，该公司已在有限情况下实施用于初始市场营销申请。对于工艺控制方案，该公司在连续制造(CM)方面拥有商业申报经验。然而，尚未对其他商业项目进行更广泛的实施。该公司的当前意图是专注于使用数字孪生和混合模型（机理和经验）进行上市后工艺控制应用。
- 从长远来看，成功使用此技术将为更广泛的平台应用打开大门，特别是在给定方式（如单克隆抗体或寡核苷酸）内。这可能会在公司产品组合中产生非常显著的应用（可能性>50%）。
- 这一重点领域更广泛地属于"工艺建模"下的应用组合。因此，对于一些已建立的用于开发的机理模型（即"低影响"模型），开发和实施时间相当短（1至2年）。对于更复杂的模型和应用，当前估计开发和初始商业实施需要5至7年。后续部署的时间表应显著改善。然而，这高度依赖于领先计划的初始成功。
- 该公司已经在"低影响"应用（即工艺和控制策略设计、工艺监控和操作员培训应用）方面进行了多次成功的工艺模型部署。对于高影响模型，目前尚早得出该倡议整体成功的结论。
与监管机构的互动
- 在开发中期阶段，通过正式会议（如美国的C类项目类型）或其他途径（如EMA QIG的"倾听与学习"(L&L)/闭门互动焦点会议）与美国FDA和EMA进行了互动。
- 该项目被EMA QIG接受。我们尚未正式申请进入美国FDA ETP，但通过QIG让美国FDA了解情况，因为他们正在分享该主题领域的信息。
- EMA QIG是互动的非常有希望的工具。倾听与学习论坛有效地将欧盟以外的监管机构（如PMDA、美国FDA）纳入进来，以确保普遍了解和当前行业痛点。与QIG的闭门互动非常有效，并导致实质性反馈，这些反馈随后直接反映在EMA发布的概念文件中。
- 对于除CM以外的中高影响模型，尚未收到或请求对我们的创新技术申请进行批准前检查(PAI)。
- 尽管监管机构没有收到过多请求，但有一些意识认为GMP解释可能在低和中影响模型的药品质量系统(PQS)文档审计中发挥不同请求的作用。
机遇与挑战
- 商业化路线图可以提前更明确地定义，具有监管互动的特定时间点。这是整个行业的挑战，早期研究和开发项目总是难以平衡时间表和项目管理程度与资源需求。
- 公司可能需要一些监管人员担任新兴技术监管联络员，以最大限度地利用监管机构提供的日益增长的监管工具。此外，早期引导技术通过监管流程的能力将大大提高成功实施的成功率和时间表。
- 这里的一个关键领域是在多个主要监管机构之间建立联合或平行科学意见的路径。国际药品监管机构联盟(ICMRA)似乎有潜力在此方面发挥作用。
- 行业平衡早期监管互动需求与组织内成功总体几率往往是一个挑战。强烈希望避免因成功几率低的项目而浪费监管机构时间。其中一些风险通过外部联合工作组（如ISPE）得到缓解，在这些工作组中，行业对优先事项的更广泛共识可以触发监管机构对特定技术领域的更广泛互动。
案例研究5：Valor®玻璃
项目描述
案例研究5介绍了一种创新的玻璃瓶替代品/替换品，用于1型(USP/Ph. Eur.)硼硅酸盐玻璃瓶，可显著减少导致产品污染和损失、制造中断和延迟的生产线破损。使用这种创新玻璃可显著减少药品短缺。
创新玻璃瓶由专有的、回火的铝/硼硼硅酸盐和涂层组成，赋予增加的抗拉强度以承受产品填充、冻干、封盖和密封。Valor®玻璃的组成保持了1型硼硅酸盐容器中使用的玻璃网络元素，例如二氧化硅、氧化铝，采用无硼配方，消除了脱层并改善了整体可提取物和浸出物性能。使用这种创新玻璃将有效提高生产力、产品质量保证和供应链可靠性。此外，这种创新玻璃将减少玻璃瓶在运输、药店、医院、护理中心和患者家中破裂的可能性。
- 该创新的主要业务驱动力是提高生产力和降低制造和库存成本、提高质量保证、增加供应链可靠性和患者获取。
- 根据短期采用和实施超过75种已批准的创新和仿制小分子产品（见表1）和长期引入多种创新小分子和大分子产品（包括疫苗）的估计，投资回报率进行了预测。五年内估算的几项预期成本节约被普遍估计。
- 该创新技术作为已批准的创新和仿制产品的批准后补充提交。
- 创新玻璃瓶旨在作为整个创新、已批准和仿制产品组合的平台替换。对代表75种产品的关键属性进行了基本实验设计(DOE)，其中极端功能类别反映了不同的化学、pH值、缓冲液等，这是评估的基础。确定了五个条件类别，并从每个类别家族中选择了极端代表性产品，在加速和延长稳定性条件下进行评估。这种方法提供了证明该类别家族中所有其他产品等效性的背景和基础，以便能够证明具有3个月稳定性数据的CB30申请。
- 从开发数据到证明创新瓶中产品可比性和/或等效性到第一个申请实际批准的原始预期时间表约为1.4年，75种产品的申请批准约为2年。该估计基于一种方法，该方法依赖于识别代表不同药品产品类别的适当关键质量属性集，并开发分析策略以证明每个产品家族类别的可比性和等效性。主要目标是能够证明每个产品家族类别的可比性和等效性，从而限制执行完整测试套件的需求，包括开发每种产品的稳定性数据。
- 采用基于科学和风险的方法来证明平台技术的应用，显著减少了数据要求和申请提交类别。结果是，对于美国申请，取得了有限的成功，即允许一定程度的监管灵活性并减少实施时间表。
表1：五年内75种产品的预计节约
节约领域 | 结果 | 预计节约（百万美元）
产品完整性 | 无因破损瓶导致的产品损失 | ~17.5
制造生产力 | 无因潜在污染导致的制造进度中断或延迟 | ~36.3
库存控制 | 无库存供应中断 | ~2.1
客户满意度 | 无破损瓶确保产品可靠性和连续性 | ~8.8
五年内75种产品的总预计节约 | | ~64.7
与监管机构的互动
- 一旦为多个产品开发和实施平台创新的拟议批准后监管策略得到多个内部学科的认可和批准，就通过正式申请与美国FDA ETT互动。跨学科团队最初与美国FDA ETT会面，介绍技术和监管方法，随后与由药品质量办公室多位评估员和仿制药品办公室代表组成的美国FDA团队会面。在提交申请前，与特定监管评估员进行了额外互动。
- 联系了美国FDA和欧盟EMA。在开发此创新时，QIG尚未成立。与美国FDA的至少两次互动是直接的，而其他几次则是迭代的。与EMA质量工作组的主要互动是直接的，此后不需要进一步互动，因为EMA基本上接受了拟议的监管策略。
- 美国FDA ETT接受了创新技术申请。在创新最初提出时，CATT和QIG尚未建立。
- 与美国FDA ETT的互动富有成效，并基本支持初始提案，即识别代表不同药品产品类别的适当关键质量属性集，并开发分析策略以证明。ETT原则上支持计划，证明每个产品家族类别的可比性和等效性，这将限制执行完整测试套件的需求，包括开发每种产品的稳定性数据。美国FDA同意拟议的5个产品类别家族等效性评估。
- 然而，随后与仿制药品办公室代表评估员的互动引发了相对保守的回应。结果，尽管要求的稳定性数据少于正常，但监管策略被修订以纳入几个额外标准。这包括期望75种产品的稳定性结果将伴随所有批准后申请。这显著增加了实施的持续时间和资源能力。从公司角度看，科学原理和风险评估表明，相对于瓶替换相关的风险，额外数据是不必要的。特别是，通过根据批准的稳定性协议标准的稳定性承诺，可以为产品家族中大多数产品实现适当和充分的稳定性证明。
机遇与挑战
- 新玻璃与硼硅酸盐相比的数据令人信服。在所有可比性条件下，创新玻璃瓶和传统USP 1型硼硅酸盐玻璃瓶都是优越的。玻璃瓶制造商提供的比较数据的重要性未被科学考虑，因为美国FDA希望看到产品数据并证明零风险。这一经验是率先提出新技术所面临挑战的典型例子。
- 对其他地区监管要求的评估表明，需要比美国FDA指示的更多研究和期望。因此，后续申请的批准时间被增量安排在几年内，以避免库存管理复杂性。
结论
ISPE的"促进全球制药创新"倡议涵盖了广泛的进步，包括制药制造和分析技术的技术创新、新医疗方式的引入、新颖的递送和管理方法，以及通过Pharma 4.0™进行的数字化转型。该倡议旨在提高产品质量保证，确保一致可靠的供应，改善产品可用性，并加速全球患者获取创新疗法。在适用的情况下，它还支持提高生产力和降低制造成本。
该倡议的关键目标范围包括：
- 使制造技术现代化，即先进的建模和仿真数字化技术
- 加强全球协调的ICH指南解释和实施，以推进创新技术和行业方法（如Pharma 4.0™），建立全球接受的药品产品控制策略标准
- 识别作为障碍的监管挑战来源，或在多种治疗方式中创建适用性限制
- 提高协调方法的一致性和清晰度，并识别和促进创新技术实施的激励措施
- 利用相关区域正在进行的监管协调倡议和趋同监管方法，加速ICH指南和其他协调提案的采用和实施，即相互认可/依赖、ACCESS工作共享、世卫组织等
- 识别监管机构合作的激励措施
- 评估从COVID-19大流行全球监管和供应分配经验中获得的教训，这些教训可作为路线图，即相互依赖、并行开发、监管机构互动
产品开发质量
质量源于设计(QbD)
【全文结束】
