2024年夏，KJ·穆尔多恩(KJ Muldoon)出生时，父母被告知他患有一种极为罕见的疾病，发病率约为百万分之一。他的病情是CPS1酶严重缺乏，导致幼小的身体无法正常分解蛋白质，使血液中充满可能导致脑损伤或死亡的毒素。肝脏移植可以解决这个问题，但KJ年龄太小、身体太脆弱，无法进行移植手术。随着时间推移，不可逆神经损伤的风险日益增加。
接下来发生的事情可能成为本世纪最重要的医疗故事。短短六个月内，费城儿童医院(Children's Hospital of Philadelphia)和宾夕法尼亚大学医学院(Penn Medicine)的一个团队设计出一种个性化疗法，利用名为CRISPR的基因编辑技术，修正了KJ DNA中一个拼写错误的字母。为了将这种疗法送入KJ的细胞，医生们采用了与新冠疫苗相同的mRNA技术。他在6个月大时接受了首次治疗。一年后，KJ已经能够行走、说话，并在家中与家人一起茁壮成长。
我们称它们为罕见病，但这些疾病造成的痛苦却绝不罕见。约2500万美国人（近1/13）患有罕见遗传病。其中超过一半是儿童，许多孩子甚至活不到五岁生日。家庭花费数年时间寻找准确诊断，经历误诊循环，面临经济崩溃和孤立无援。尽管罕见病的直接医疗成本估计每年达4000亿美元，与癌症和阿尔茨海默病相当，但不到5%的罕见病有美国食品药品监督管理局(FDA)批准的治疗方法。
为什么这么少？因为药物开发的经济规律不利于小规模患者群体。当一种疾病只影响几百或几千人时，很难组织临床试验，通常投资回报也不足。总体而言，罕见病是地球上最大的未满足医疗需求之一。
使此刻与众不同的是，终于有了能够解决这一问题的技术。mRNA科学和CRISPR基因编辑的最新进展意味着帮助KJ的方法可以用于其他儿童。通过输入一段告诉分子机器精确修正位置的遗传代码，该技术可以为不同疾病重新编程。构建一次系统，只需更改那一部分，就能将其重定向到新的疾病。
KJ的医生们采取了非凡甚至英勇的措施来拯救他。他们集结了多个机构的团队，将数年的治疗开发压缩到几个月内，并在向FDA提交申请一周后就获得了对KJ使用实验性疗法的授权。但没有任何医疗系统可以依赖这种英雄主义来救治每一位患者。尽管技术已经存在，但目前还没有既定的途径为下一个孩子提供像KJ那样的治疗，更不用说让其他可能从这种方法中受益的数千名儿童受益。
诚实地看待这项技术当前能做什么和不能做什么很重要。我们知道如何将mRNA包裹在微小的脂质气泡中并将其送达肝脏，这正是KJ细胞功能失常的部位。但要到达其他器官——大脑、心脏、肺部——仍然是一个重大的科学挑战。对于由复杂遗传因素而非单个拼写错误引起的疾病，前进的道路更长更难。
然而，我认为最大的障碍是结构性的。我们的监管和商业基础设施是为"重磅炸弹"药物设计的，这些药物用同一片药治疗数百万患者。它从未为每个患者可能需要针对独特突变进行定制修正的疾病而设计。但我们已经有一个针对特定患者特定缺陷进行个性化高风险干预的模式。我们称之为手术。考虑一下进行心脏瓣膜修复的外科医生。没有人会要求该外科医生在对下一个解剖结构略有不同的患者进行手术前先进行临床试验。技术已经得到验证，设施已获得认证，每次手术都是为个体量身定制的。如果我们开始以同样的方式思考mRNA-CRISPR基因编辑——作为分子手术，而非药品——会怎样？
有迹象表明监管机构和科学家认识到了这个问题。FDA最近提出了一种新框架，通过允许监管机构基于治疗如何发挥作用的证据而非要求传统的大规模临床试验来评估这些疗法，从而加快对罕见病个体化治疗的批准。科学家们也在努力建立能够利用这些监管变革的基础设施。费城儿童医院和宾夕法尼亚大学医学院计划开始一项试验，将用于KJ的基因编辑器类型重新用于治疗其他患者。我工作的约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins)已与梅奥诊所(Mayo Clinic)和其他合作者的科学家合作，帮助成立了一个旨在标准化制造、共享监管科学并支持临床中心大规模提供个性化治疗的组织。
但这一切都不是确定的。一个关键问题是FDA将如何对个体化治疗执行制造标准。如果标准对每种定制治疗来说过于繁琐，那么该平台将无法扩大规模。即使有了正确的监管框架，仍然需要商业基础设施来使用它。没有制药公司会为只影响12人的疾病建立生产线。必须有人在一次性学术突破与可重复的临床服务之间搭建桥梁，而目前这方面的资金非常少。
彻底的新科学要求我们对如何监管、制造、支付和提供治疗进行彻底的新思考。十年后，如果孩子们仍在死于我们知道如何纠正的疾病，那不会是因为科学尚未准备好，而是因为我们缺乏想象力去构建一个配得上它的系统。KJ的故事是一个奇迹。但它不应仅停留在奇迹层面。它应该成为一个典范。
杰夫·科勒(Jeff Coller)是mRNA药物联盟(Alliance for mRNA Medicines)和Rare RepairX的创始人，这是一个专注于罕见病个性化基因编辑技术的联盟。他还创立了Tevard Biosciences公司，该公司使用与本文所述不同的技术开发基于RNA的杜氏肌营养不良症治疗方案。
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