摘要
背景
目前科学界已逐渐形成共识，许多成人疾病的起源可能归因于生命早期暴露于逆境。过去几十年的研究表明，包括身体和精神障碍在内的许多最常见非传染性疾病形式，都涉及共同的生物学基础，这些基础涉及共享生物系统的紊乱，而这些系统很可能从根本上受到早期逆境暴露的影响。
正文
尽管现有工作具有巨大前景，但临床转化的机会仍然有限。因此，我们认为现在至关重要的是暂停思考该领域需要朝着什么方向发展，以确保持续进步，旨在保护高风险青少年免受终身疾病的发展。我们首先回顾了最近的研究工作，这些工作有意义地贡献了一个发育级联模型，其中早期生活逆境引发了一系列神经内分泌、免疫和代谢系统的失调，这些系统双向影响并受神经和表观遗传因素的影响。然后，我们概述了未来工作的四个关键方向，我们认为必须强调这些方向以最大化这一成熟领域的临床影响，包括跨学科合作、多生物标志物方法、疾病发作前的疾病过程建模以及早期环境的细致表征。
结论
最近的研究工作突显了早期生活逆境如何通过细致的途径促成非传染性疾病风险的生物学基础的发展。我们认为，反思未来研究方向至关重要，以确保持续进步和临床转化的机会，因为对连接逆境与疾病的途径的理解日益精进，对我们促进健康和预防高风险青少年疾病的能力具有巨大前景。
背景
越来越多的共识认为，许多成人疾病的起源可能存在于儿童和青少年敏感时期的生物学和发育干扰中。正如Shonkoff等人所论证的，许多成人疾病应被视为早期开始的发育障碍。虽然这长期以来已被接受为心血管疾病和2型糖尿病等非传染性疾病(NCDs)，但人们越来越认识到某些形式的精神疾病——如重度抑郁症——也属于这一共同的慢性疾病风险网络。
几十年的流行病学研究——从早期对社会医学的兴趣到出生队列研究和英国Whitehall研究——已经确立了早期生活社会暴露和经验从根本上塑造终身健康轨迹。正是这些基于人群的见解直接影响了Barker的胎儿起源假说，这是健康和疾病发育起源(DOHaD)框架的基石，该假说认为早期经验以编程生物系统的方式发挥作用，可能增加日后患慢性疾病的风险。在Barker的胎儿起源假说基础上，"生物学嵌入"概念将这些人群层面的关联重新定义为受早期逆境影响的神经生物学适应的发育过程，早期逆境可被定义为偏离可预期环境的不良早期暴露或经验，可能需要显著的生物学、行为或心理适应。"生物学嵌入"这一术语最初由Hertzman提出，描述了经历，特别是发生在敏感发育时期的经历，如何"渗入皮肤"影响长期健康和发育轨迹。Hertzman的开创性工作为理解社会和环境因素如何通过表观遗传修饰以及神经内分泌和免疫系统的失调等机制影响发育中的大脑和身体奠定了基础。例如，Miller及其同事扩展了Hertzman的工作，提出了一个生物学嵌入模型，认为童年压力通过表观遗传标记、翻译后修饰和组织重塑进行编程，共同促成促炎倾向。生物学嵌入也是McEwen等人提出的稳态负荷框架的核心概念，他们认为当早期生活逆境引发的生理激活变成慢性时，会导致渐进性的磨损（从而产生稳态负荷和过载），影响长期健康轨迹。
生物学嵌入和稳态负荷的概念为CDC-Kaiser Permanente不良童年经历(ACE)研究这一具有里程碑意义的研究提供了动力，该研究调查了早期生活逆境对后期健康和福祉的影响。在17,000名个体中，这项工作表明早期逆境非常普遍（超过一半的样本报告至少有一种童年暴露），早期逆境与成人健康风险行为和疾病之间存在强烈的正向分级关联。这项早期工作转变了该领域对早期逆境的理解，强调了其在塑造终身健康轨迹中的作用，并推动了全球努力，将ACEs纳入研究背景和公共卫生政策。
范围与视角
综上所述，这些工作有助于日益深入地理解不良早期经历如何影响整个生命周期中的疾病风险，推动研究和政策制定。近年来，该领域的进展表明，许多普遍的非传染性健康结果与重叠生物系统（包括压力、免疫和代谢通路）中的失调有关，而这些系统从根本上受逆境暴露的影响。因此，我们认为现在至关重要的是暂停思考该领域需要朝着什么方向发展，以确保持续进步，旨在保护高风险青少年免受终身疾病的发展。为促进进步，在下面的章节中，我们采用系统层面的发育视角，整合新兴见解，阐明一个概念框架，将早期生活逆境定位为增加对多种非传染性疾病的脆弱性的机制级联的关键驱动因素，包括身体和精神疾病。然后，我们概述了未来工作的关键方向，以塑造一个统一的生物心理社会议程，我们认为这对持续的科学进步和增加临床转化机会都是必要的。
正文：连接早期生活逆境与非传染性健康结果风险的发育级联
早期生活逆境对健康和发育有着深远而终身的影响，引发了一系列涉及表观遗传和神经机制的多个相互关联生物系统中的失调。在本节中，我们整合最新证据，概述一个发育级联模型，说明一个系统中的干扰（由早期生活逆境引起）如何对健康轨迹产生累积影响（见图1）。该模型为理解早期生活逆境如何在生物学上嵌入并延续对非传染性疾病的终身风险提供了全面框架。虽然许多生理系统都涉及逆境的嵌入，但我们重点关注神经内分泌、免疫和代谢系统的作用，因为它们在压力生理学中的核心作用以及在文献中被一致确定为早期生活逆境影响长期健康的关键途径。
最近关于逆境生物学嵌入的证据表明，神经内分泌、免疫和代谢系统中的失调，这些系统双向影响并受神经和（表观）遗传因素的影响。
正如Hertzman所论证的，参与逆境生物学嵌入的核心神经生物系统是下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。HPA轴是主要的应激反应系统，是更广泛的神经内分泌系统的一部分，其激活导致人类皮质醇的分泌。事实上，在受早期生活逆境影响的所有系统中，HPA轴是最被广泛研究的系统之一。早期生活逆境通过中枢神经生物电路处理，其中逆境经历被编码并启动激活HPA轴的反应，涉及前额叶皮层、杏仁核和海马体的输入。尽管失调的方向可能因逆境的类型和时间而异，但早期生活逆境——特别是以威胁和严酷为特征的逆境，如社区暴力（远端生态暴露）和身体虐待（近端直接暴露）——普遍与儿童和青少年时期的皮质醇高分泌相关。从进化角度看，符合生活史理论，在危险和不可预测的环境中，高度警惕和应激系统反应性可能是高度适应的。然而，当成为慢性时，皮质醇的高分泌已被证明会干扰负责压力调节和情绪处理的大脑区域的发展，包括前额叶皮层、杏仁核和海马体，这归因于发育中大脑固有的高度可塑性以及这些区域中糖皮质激素受体的高密度。实际上，Meaney及其同事最近的工作将模型系统的转录组数据与人类基因组学相结合，将海马糖皮质激素信号定位为早期生活逆境与精神病理学之间关联的中介。通过使用模型系统的转录组数据来识别对早期生活逆境易感的基因网络特征，这项工作突显了将遗传和表观遗传方法纳入早期生活逆境和非传染性健康结果研究的价值。考虑到该领域发现结果不一致，这类方法在神经内分泌失调的背景下特别令人兴奋，因为它们有可能帮助厘清皮质醇在非传染性疾病发展中的具体作用。虽然许多研究确实提供了早期逆境反应中HPA轴过度活跃的证据，但其他研究报告了钝化的皮质醇谱型，特别是在年长的青少年和成人中，这提出了关于发育转变和长期压力适应可能导致低皮质醇症的重要问题。这些不一致的发现可能反映了多种非排他性因素，如评估的发育时间；经历的逆境的慢性程度和类型；采样和检测程序的方法学差异；以及压力调节通路中的遗传和表观遗传差异。未来的遗传和表观遗传工作可以通过检查HPA轴基因（如FKBP5）的变异或表观遗传谱型（如甲基化状态）和多基因压力敏感性评分是否调节发育阶段跨HPA轴活动的方向和幅度来解开这些模式。因此，（表观）遗传分层——在进行时仔细注意包括发育时间、逆境的慢性程度/类型和方法学差异等因素——有可能阐明为什么一些人在暴露于早期生活逆境(ELA)后表现出皮质醇过度活跃，而另一些人则表现出低反应性。这种增强的理解可以提高我们为受ELA影响的个体制定针对特定生物通路的个性化干预和预防策略的能力。
在调节良好的系统中，糖皮质激素（人类中的皮质醇）通过抑制促炎基因转录来下调炎症蛋白的表达，从而发挥抗炎作用。基于糖皮质激素的免疫反应性抑制被认为是防止涉及过度炎症的疾病的最基本生理机制。然而，跨物种的最新系统综述表明，慢性HPA轴过度活跃（如ELA后所见）可导致细胞内糖皮质激素受体对糖皮质激素的敏感性下调，从而导致促炎基因转录上调，最终导致炎症活性升高。换句话说，皮质醇可能失去其典型的抗炎作用，导致通过与压力相关的细胞糖皮质激素敏感性失调（即糖皮质激素抵抗）增加炎症。这一现象由研究结果证明，暴露于高水平产前母体压力和青少年期间慢性压力源的儿童表现出皮质醇反应性和促炎细胞因子的增加。然而，需要注意的是，一些研究报道了早期逆境和炎症之间不一致或无关联，或者发现关联受后续环境暴露和/或健康行为的调节，这强调了这些通路的复杂性和多因素性以及文献中存在的方法学变异性。
从生活史角度看，糖皮质激素抵抗可被视为对早期逆境的适应性反应，与"快速"生活史策略一致：在危险或不可预测的环境中，从进化角度看，将能量从长期维护转向即时生存变得具有适应性。即使对长期有害，升高的炎症也能提供短期益处，通过增强生物体愈合伤口和对抗在危险和不可预测环境中更常见的感染的能力。因此，糖皮质激素抵抗代表了一种生物权衡：面对持续威胁，免疫系统以慢性炎症升高为代价，倾向于增加警惕性。在从实验室到临床的转化背景下，未来工作将重要的是确定是否有可能识别向糖皮质激素相关促炎表型转变的生理"转折点"。
这项工作有助于日益深入地理解早期生活逆境与免疫系统功能障碍之间的联系。人类免疫系统包括先天和适应性两个分支。总体而言，早期逆境影响免疫系统的快速作用的先天分支和持久的适应性分支，导致升高和持续的炎症活性，催化下游非传染性健康结果的风险。例如，Rasmussen及其同事的最新工作将早期生活逆境暴露与suPAR水平升高联系起来，suPAR是一种与炎症和免疫激活相关的新生物标志物，其初始释放由先天免疫系统驱动，而持续或放大的生产可能由适应性免疫驱动。反过来，suPAR水平的升高表明炎症状态升高，并预测与多种非传染性疾病（包括心血管疾病、2型糖尿病和抑郁症）相关的发病率和死亡率。此外，除了之前证明早期生活逆境和炎症标志物之间横断面关联的工作外，Renna等人最近证明，有早期生活逆境史的个体在成年期2年期间表现出炎症复合物的更陡峭增加。除了糖皮质激素敏感性失调外，与逆境相关的应激相关基因和参与炎症调节的基因中的DNA甲基化差异可能有助于炎症增加。通过这些机制，免疫功能障碍加剧HPA轴功能障碍，并引发汇聚于代谢通路的炎症反馈回路。
除了神经内分泌和免疫系统外，代谢系统在连接早期生活逆境与非传染性疾病风险方面也起着关键作用。最近对13个国际队列（N=217,929）的荟萃分析证实了这一点，该分析记录了有童年虐待史的个体患心血管代谢疾病的可能性逐渐升高。目前的证据表明，逆境后受损的葡萄糖调节和胰岛素敏感性（心血管代谢疾病风险的基础代谢健康的关键指标）可能与神经内分泌和炎症过程的复杂相互作用有关。事实上，慢性高糖皮质激素水平和慢性低度炎症都与血脂异常、高血糖和胰岛素抵抗等代谢紊乱相关，部分原因是增加循环游离脂肪酸并通过诱导脂质积累和脂肪细胞分化受损。也有最新证据表明，早期生活逆境与代谢功能障碍标志物之间的关联由表观遗传机制介导。例如，Tobi及其同事的最新工作表明，DNA甲基化介导了产前逆境对代谢结果的影响，包括升高的体重指数(BMI)和血清甘油三酯。这项工作突显了表观遗传学作为一个重要界面，通过该界面遗传学和早期生活逆境汇聚影响整个生命周期中非传染性疾病（如心血管代谢疾病）的风险。
总之，最近的研究表明，暴露于多种形式的早期逆境可导致慢性HPA轴失调，导致对皮质醇的生理敏感性降低。包括应激相关基因中DNA甲基化变化在内的表观遗传修饰，进一步导致糖皮质激素信号和免疫调节的改变。与表观遗传变化一起，这种糖皮质激素抵抗损害了身体调节免疫功能的能力。反过来，由升高促炎活性引起的慢性炎症加剧了代谢紊乱，恶化葡萄糖失调并促进胰岛素抵抗。与发育中的大脑的反馈回路中，压力调节系统变得越来越受影响，加剧了可能累积并表现为非传染性疾病的生理和心理脆弱性。因此，最近的研究支持由早期逆境驱动的失调的累积进展，而不是孤立的系统级影响。然而，如前所述，从早期生活逆境到疾病的途径并不统一，文献中无效或相反的结果——可能归因于评估方法、样本异质性和未考虑的调节因素的变异——强调了需要采用严格的纵向和遗传信息设计的研究来澄清效果的边界和机制。事实上，疾病途径不是线性的，涉及与非传染性健康结果的行为途径（如久坐生活方式、不良饮食、医疗依从性差、睡眠障碍、吸烟和物质使用，包括过量饮酒）相互作用的系统级因素的复杂相互作用，这些因素促成了这些级联途径并受其影响，进一步加剧疾病风险。
一个成熟领域的机遇
这些发现主要集中在多个生物系统的整合上，强调了早期生活逆境以动态和多系统方式影响生物系统的潜力，并标志着从单一生物标志物方法向整个生命周期生物学嵌入的综合模型的转变。尽管这项工作对持续科学进步具有巨大前景，但发现指导临床实践的程度仍然有限。我们认为，在未来工作中必须强调四个关键的未来方向，以确保持续的科学进步和最大化该领域的临床影响（见图2）。
首先，关于早期生活逆境对非传染性健康结果风险影响的研究传统上是孤立的，专注于疾病的生理或心理表现，并且通常是疾病特异性的。跨越传统学术界限的跨学科研究对于支持识别共同的生物机制或调节因子至关重要，这些机制或调节因子可以说最有希望开发有效的生物干预策略。事实上，精神疾病和身体疾病表现（如抑郁症和心血管代谢疾病）之间的高共病率经常在文献中被强调；虽然这些比率说明了共同潜在机制或风险因素的可能存在，但很少有研究明确探索这种可能性。一个特别令人兴奋的合作机会涉及初级保健诊所（即提供各种健康服务的医疗诊所，包括预防保健、常规检查和常见疾病的治疗），这些诊所在身体和心理健康保健的交叉点上具有独特的位置。初级保健诊所在亚临床范围或疾病早期遇到青少年，这允许在神经生物系统最具可塑性和对干预最敏感的敏感发育窗口期间筛查早期生活逆境。然后，诊所可以实施基于发育的干预措施，旨在缓冲青少年免受逆境的神经生物学影响。事实上，根据最近的研究，我们认为与早期生活逆境经历相关的信息应被视为重要的医疗信息，应在护理环境中常规收集。加利福尼亚州目前采用的一项倡议，ACEs Aware，已证明在医疗保健环境中进行的全州筛查计划是高度可行和可扩展的。此外，初级保健诊所不仅通过常规筛查和即时检测支持高效的生物标志物评估，还促进访问电子健康记录(EHRs)，使研究人员能够利用现有纵向数据跟踪与早期生活逆境和非传染性健康结果相关的潜在过程在儿童和青少年时期的进展，此时生理系统正在经历快速变化。此外，初级保健诊所通常服务于广泛的人群，因此为具有不同社会经济、种族和民族背景的青少年和家庭提供重要访问。这不仅增加了结果对更广泛人群的普遍性，还意味着在此环境中进行的研究可以识别逆境如何与不同人群的发育时间相互作用，以确定减少受早期生活逆境不成比例影响的人群的身体和心理健康结果差异的公平解决方案。最后，涉及初级保健环境的合作发现可以直接转化为临床工作流程，基于跨诊断见解个性化干预，并增强对早期生活逆境经历的筛查。
其次，该领域继续超越单一生物标志物方法（即整合多个生物标志物）以模拟连接早期生活逆境与非传染性疾病风险的动态跨系统整合至关重要。事实上，最近的研究表明，连接早期逆境与有害结果的生物途径是复杂的、相互依存的，并涉及多个系统。单一生物标志物方法无法捕捉这种复杂性，也无法模拟多系统失调的时间动态。多生物标志物方法不仅可能，而且随着涉及高级生物信息学工具和机器学习的多组学数据整合的进步，以及生物标志物评估的微创选项的增加，变得越来越可行。例如，唾液、汗液和头发采样等非侵入性收集方法为基于血清的生物标志物提供了可访问的替代方案，而干血斑允许远程收集血样，实现对神经内分泌、炎症和代谢指标的评估。可穿戴生物标志物技术为进一步评估可补充从流体和组织样本获得的传统生物标志物测量的生理标志物提供了机会。来自多生物标志物方法的系统级见解支持表征与早期逆境暴露相关的生物标志物特征，这些特征可预测非传染性疾病的的风险和进展，甚至在临床症状出现之前，从而促进预防、早期检测和干预。最近的方法学进展也解决了生物标志物评估中的许多先前挑战，导致为许多常用生物标志物（如皮质醇、促炎细胞因子和端粒）制定样本收集、存储和处理的最佳实践指南。对研究设计的关注对于提高可重复性和转化潜力也至关重要。基于研究问题和生物标志物稳定性的样本类型的仔细选择、收集背景和时间的清晰报告（例如，皮质醇的昼夜节律考虑）、最小化降解和污染的协议，以及重复样本或纵向采样设计的使用可以减轻评估误差并提高可解释性。国际研究网络，如端粒研究网络，正在通过提供协调的评估协议和报告指南来设定标准，这些指南在增强该领域的科学严谨性和可重复性方面具有巨大前景。
事实上，过去十年的创新使得在疾病发作前表征与疾病相关的生物过程成为可能，这为更有效的预防性医疗保健策略提供了机会。例如，有可能量化在青年和年轻人中与年龄相关疾病的进程，对于这些人来说，有可能延迟甚至逆转向疾病发作的"行进"。此外，通过整合来自多个生物层（或"组"，如表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）的数据，多组学方法提供了对个体内发生的分子变化的全面视图，并可以识别逆境暴露后特定发育时期的独特分子特征。这种整合能够识别早期疾病过程。例如，Wainberg及其同事的最新工作整合了基因组、蛋白质组和代谢组数据，以在相对健康的样本中发现可检测的疾病风险特征。这种方法可以应用于有早期生活逆境史的个体样本，将逆境特异性变量作为分析中的关键修饰符，或使用逆境暴露数据来告知遗传易感性（例如，多基因风险评分，或个体携带的风险等位基因的加权总和）与逆境相关分子特征之间的相互作用。Layfield及其同事的最新综述考虑了当代工作，展示了多组学方法在提高我们对响应早期逆境的风险与弹性贡献的独特机制的理解方面的潜力。然而，随着生物标志物发现的进步，该领域还必须解决因果推断方面的持续挑战，这对于将生物学见解转化为有效的、机制知情的干预至关重要。仅相关性发现不足以支持机制性主张，特别是在表观遗传学或其他基于'组学'的领域中，这些领域中效应的方向性通常仍不明确。此外，未来的工作必须考虑基因-环境相关性(rGEs)，这些相关性可能会夸大逆境与后期结果之间的关联。作为被动rGEs的一个例子，患有抑郁症的父母可能会传递抑郁症的遗传风险，而他们的抑郁症可能导致孩子的不利环境。因此，尽管早期逆境可能与抑郁症相关，但由于这种关联的一部分可能归因于共享的遗传风险，因此不能假定因果路径。此外，最近的荟萃分析估计，在准实验研究中，童年虐待与心理健康结果之间的关联在调整后的模型中比未调整的模型小45%。这进一步支持了以下观点：早期生活逆境(ELA)与非传染性健康结果之间的关联的很大一部分受到预先存在的（遗传）风险的混淆。这突显了遗传信息设计的重要性，如双胞胎和收养研究、同胞控制分析和代际孟德尔随机化，这些设计可以解析遗传、共享与不同环境以及个体特异性环境因素在早期逆境与重度抑郁症和T2DM等非传染性疾病之间的关联中的贡献。此外，将多基因风险评分整合到多组学研究中可以阐明遗传易感性如何与早期环境暴露相互作用以塑造生物轨迹。鉴于每种方法都有不同的优缺点，整合多种遗传信息方法的前瞻性三角测量设计特别适合于解开复杂的基因-环境相互作用并加强因果推断，旨在增进我们对早期生活逆境如何影响非传染性疾病风险的理解。
最近的经验和理论工作强调了超越累积和逆境特定模型的重要性，而是以支持识别不良经历维度如何影响发育不同特征的潜在机制的方式概念化早期生活逆境（见图3）。该领域的早期工作根据累积模型概念化早期生活逆境，使用基于个体认可的不良事件总暴露的总和分数。虽然这项工作催化了关注早期逆境长期影响的领域，但累积模型没有为将早期生活中逆境暴露与负面结果联系起来的潜在机制提供强有力的证据，也没有考虑逆境的严重性、时间和持续时间。超越这种方法，由特异性模型刺激的研究集中于特定形式的逆境的影响，如照顾者精神疾病、忽视、身体虐待、性虐待和贫困。然而，正如McLaughlin等人所回顾的，特异性模型没有承认早期逆境形式之间共病率高的事实，并且未能认识到可能存在将不同形式的早期逆境与结果联系起来的共同潜在机制。作为对这些限制的回应，维度模型作为累积和特异性方法的有希望的替代方案出现。基于核心早期经验维度是多种逆境类型基础的理念，维度模型关注可以概念化为连续体的环境暴露方面，如威胁、剥夺、严酷和不可预测性。例如，以威胁为特征的早期暴露包括目睹家庭暴力和身体虐待，而以剥夺为特征的早期暴露包括忽视和机构养育。通过分解逆境，维度模型突出了通往疾病的独特和共享途径，以阐明经历和暴露的不同方面如何在生物学上嵌入，最终允许识别更精确的生物标志物和干预目标，这可能导致对源于早期生活逆境的非传染性健康结果更有效的预防和治疗策略。维度模型与遗传敏感和基于中介的研究设计相结合，为识别能够为政策和实践提供信息的风险和弹性机制提供了一个特别强大的框架。关于早期生活逆境的操作化，过去几十年中已经吸取了许多教训，涉及评估早期逆境暴露时必须考虑的基本问题。一个特别关键的考虑是使用早期生活逆境的前瞻性与回顾性测量。Baldwin等人进行的两项最近的系统综述和荟萃分析表明，童年虐待的前瞻性与回顾性测量之间的一致性有限，发现这些测量主要识别不同的个体群体，与前瞻性测量相比，童年虐待的回顾性测量与精神病理学显示出更强的关联。前瞻性与回顾性报告、客观与主观评估方法以及照顾者与儿童报告等重要考虑因素，以及ELA评估的最佳实践，在几篇最近的综述中进行了讨论。总的来说，当前文献强调了如果我们想要解开早期生活逆境塑造发育轨迹的复杂方式，细致的、多维度方法的重要性。通过继续完善我们对早期生活逆境的概念化和测量，该领域有望识别影响行为和神经生物学发育的独特经验方面，以阐明早期逆境如何促成非传染性健康结果风险的神经生物学基础的具体机制。
结论
在将近一个世纪的时间里，已经在连接早期生活逆境与增加的非传染性健康结果风险方面取得了重大进展，这推动了研究和政策制定。该领域的最新研究突显了生命早期逆境经历通过细致的途径促成非传染性疾病风险的生物学基础的发展。这项工作有意义地贡献了一个发育级联模型，其中早期生活逆境引发了一系列神经内分泌、免疫和代谢系统的失调，这些系统双向影响并受神经和表观遗传因素的影响。我们认为，现在是时候暂停思考该领域需要朝着什么方向发展，以确保持续进步和临床转化的机会，旨在保护高风险青少年免受终身疾病的发展。事实上，早期生活逆境对非传染性健康结果风险的影响并非纯粹的决定性；因此，对连接逆境与疾病的途径的理解日益细致，对我们促进健康和预防高风险青少年疾病的能力具有巨大前景。
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