摘要
心房颤动（房颤）作为最常见持续性心脏心律失常，是全球卒中、心力衰竭和死亡的重要诱因。尽管房颤在男性和女性中的发病率相近，但不断积累的实验与临床证据表明，其潜在机制、疾病进展和治疗反应存在性别差异。然而当前抗心律失常药物研发及房颤临床管理仍普遍采取性别中立策略，这可能导致疗效有限且不良反应增加。为填补这一空白，我们开发了基于实验约束的性别特异性人类心房心肌细胞模型的计算药物筛选流程，用于预测和评估房颤的性别特异性药物治疗策略。该流程整合多变量回归与机制建模，系统测试离子通道抑制剂和钙调控剂的多靶点组合，识别能通过恢复性别特异性电生理及钙调控特性至正常窦性心律（nSR）状态来降低心律失常易感性的干预方案。该方法的应用显示，男性患者中成功抑制性药物组合数量多于女性。在男性中，恢复至正常窦性心律主要需抑制钠钾通道以延长复极化和不应期、增加钙瞬变幅度（CaTAmp），并降低动作电位时程（APD）交替易感性；而在女性中，还需额外调控钙相关通路以抑制延迟后除极（DADs）。前向单细胞模拟验证了药物分析流程的预测结果，证实其在恢复动作电位时程、钙瞬变幅度及心律失常易感性指标的同时未引入不稳定性。尤为重要的是，将这些干预方案扩展至二维心房组织模拟时发现：性别特异性药物策略可降低触发活动易感性，而若结合部分恢复细胞间耦合功能，则对抑制折返最为有效。本研究建立的多尺度计算流程，为识别可经实验验证并转化至临床的性别特异性多靶点抗心律失常疗法奠定了基础。
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