摘要
背景 原发性经皮冠状动脉介入治疗(PCI)显著改善了ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的预后。然而，PCI在靶病变失败(TLF)方面的长期耐久性仍不明确。
目的 本研究调查了接受原发性PCI治疗的STEMI患者10年随访期间TLF的长期发生率、预测因子及其临床影响。
方法 从DANAMI-3试验中，我们分析了接受原发性PCI治疗的STEMI患者。TLF定义为心血管死亡、靶病变心肌梗死或靶病变血运重建的复合终点。通过Cox回归确定TLF的独立预测因子。使用累积发生函数与竞争风险分析评估高风险和低风险组的结局。
结果 在2217名患者中(中位随访10.7年)，443名(20.0%)经历了TLF。PCI术后第一年内5.6%发生TLF，此后每年持续发生率为1.6%。961名(43%)患者发生全因死亡、任何心肌梗死或任何血运重建，而TLF占所有患者导向事件的46%。多变量Cox回归确定年龄、高血压、既往急性心肌梗死和Killip II-IV级是TLF风险增加的独立预测因子，而使用药物洗脱支架的PCI则与TLF风险降低相关。具有≥1个高风险特征的患者与无高风险特征的患者相比，TLF风险高出两倍(HR 2.05, 95% CI 1.65至2.55, p<0.001)。
结论 每五名接受原发性PCI治疗的STEMI患者中有一名在10年内经历TLF，这构成了全因死亡、任何心肌梗死或任何血运重建的重要比例，且发生率在第一年后持续存在。
试验注册号 NCT01960933。
本研究已知信息
- 靶病变失败(TLF)是PCI试验中常用的复合终点，通常在1-5年内报告。对于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者，原发性PCI在5年后的长期耐久性，包括靶病变心肌梗死和靶病变血运重建等病变特异性不良结局，在很大程度上仍不明确。
本研究新增内容
- 在DANAMI-3试验中超过2217名STEMI患者的队列中，我们发现20%的患者在10年内经历了TLF，且第一年后持续发生。TLF占所有严重患者导向不良事件的近一半。年龄、高血压、既往急性心肌梗死和Killip II-IV级被确定为关键临床预测因子。
本研究对研究、实践或政策的潜在影响
- 这些发现强调了在原发性PCI后对高风险患者进行长期监测的必要性，并表明未来策略应关注预防病变特异性事件，即使在STEMI发生多年后。该研究还突显了影像引导PCI在改善长期结局方面的潜在作用。
引言
缺血性心脏病是全球死亡的主要原因之一，患者常表现为ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。近几十年来，STEMI患者的治疗已显著改善，主要归功于及时进行的原发性经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。这一进展已显著降低死亡率并改善STEMI患者的预后。接受原发性PCI治疗并在30天内存活的STEMI患者，与一般人群相比仅有轻微的超额死亡率。因此，尽管长期预后有所改善，但其他结局也很重要，如复发性心肌梗死(MI)和后续血运重建的需要。这些结局通常反映了初始PCI的长期耐久性不足，因此与靶病变失败(TLF)相关。TLF包括靶病变心肌梗死(TL-MI)、靶病变血运重建(TLR)或心血管(CV)死亡，因此成为STEMI患者接受原发性PCI治疗的关键长期结局测量指标和质量指标。此外，TLF正成为影响长期临床结局和生活质量的关键决定因素，特别是在预后改善的背景下。支架相关事件，包括再狭窄和血栓形成，仍然是导致死亡率增加的主要担忧，尤其是在高风险的急性冠脉综合征(ACS)患者中。然而，关于5年后TLF的长期发生率数据有限，且以往研究尚未报告仅针对接受原发性PCI治疗的STEMI患者的10年结局。为更好地了解长期风险，我们根据年龄和临床因素将患者分为高风险和低风险组。为解决这一数据空白，我们旨在识别TLF的临床风险因素，并评估接受原发性PCI治疗的STEMI患者10年内TLF的发生率，使用来自第三期丹麦ST段抬高型心肌梗死患者最佳急性治疗研究(DANAMI-3)队列的数据。
方法
研究人群
本研究包括DANAMI-3试验的参与者，这是一项包含三项丹麦随机试验的研究项目，调查了延迟支架置入(DANAMI-3-DEFER)、缺血后处理(DANAMI-3-iPOST)和完全血运重建(DANAMI-3-PRIMULTI)，这些试验已在其他地方详细描述。三项试验组和患者流程概述见图1。简言之，从2011年到2014年，STEMI患者被收治到丹麦的四个PCI中心之一。如果年龄≥18岁且胸痛持续时间少于12小时，并且在至少2个连续导联中ST段抬高>1 mm，则纳入患者。该试验排除了心源性休克、支架血栓形成、有冠状动脉旁路移植术指征或出血风险增加的患者。本DANAMI-3试验的长期研究包括2217名患者。
在DANAMI-3-DEFER中，STEMI患者被随机1:1分配至常规PCI或延迟支架置入PCI。
在DANAMI-3-iPOST中，STEMI患者被随机分配至缺血后处理与常规治疗。
在DANAMI-3-PRIMULTI中，年龄≥75岁的STEMI患者被随机1:1分配至仅罪犯病变血运重建或基于血流储备分数(FFR)引导的完全血运重建。在DANAMI-3试验总体人群中，绝大多数患者接受了当代第二代药物洗脱支架(DES)治疗；然而，2.6%(n=58)接受了裸金属支架治疗。该试验在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT01960933。
终点和随访
参与者从入组开始随访，直至死亡或2024年1月随访期结束。在初始随访期间，独立数据安全监测委员会监测试验安全性，独立临床事件委员会(CEC)裁定所有事件。从2015年起，使用医院记录检索事件直至2024年1月。数据由两名审阅者获取和评估。如出现分歧，第三名审阅者确保达成共识。
本分析的主要结局是根据先前定义的TLF，即心血管死亡、TL-MI或TLR的复合终点。
心血管死亡根据学术研究联盟-2(ARC-2)标准定义为由心血管原因导致的死亡，包括以下任何一种：急性心肌梗死导致的死亡；心力衰竭导致的死亡；心脏性猝死(包括未目击的死亡)；心血管手术期间发生的死亡；中风导致的死亡；心血管出血导致的死亡(如主动脉瘤破裂)；或其他心血管原因导致的死亡。靶病变根据ARC-2标准定义为原发性PCI期间治疗的节段，包括支架近端和远端各5 mm的边缘。
TL-MI定义为归因于靶病变的急性心肌梗死，基于血管造影证据(支架节段±近端和远端5 mm)或无法明确归因于非靶病变的急性心肌梗死，如果急性心肌梗死发生在初始PCI后28天内。靶病变定义为原发性PCI期间最初治疗的罪犯病变。病变根据其节段位置进行分类。
TLR根据ARC-2标准定义为靶病变的任何重复PCI或靶血管的冠状动脉旁路移植术(CABG)。如果手术记录未明确说明血运重建是在支架节段内进行的，则当手术编码到与靶病变相同的冠状动脉节段编号时，该事件被分类为TLR。
心肌梗死的定义基于第四版心肌梗死通用定义。急性心肌梗死需要高敏心肌肌钙蛋白升高和/或降低，至少一个值高于检测的第99百分位上限参考值，并结合缺血的临床或心电图证据。根据丹麦国家指南，高敏肌钙蛋白的临界值为<14 ng/L。
次要结局是患者导向的主要不良心血管事件(MACE)的复合，包括全因死亡、任何心肌梗死或任何血运重建。然而，由于死亡率尤其是可能由初始STEMI引起且与PCI无关，因此还进行了不含心血管死亡的TLF分析，使用TL-MI或TLR的复合终点。最后，主要和次要复合结局的各个组成部分也被视为次要结局。此外，还评估并呈现了靶血管血运重建(TVR)和支架血栓形成的发生率。
支架血栓形成根据ARC标准定义。然而，本研究中仅注册和包括明确的支架血栓形成作为支架血栓形成事件。
根据多变量分析中具有临床意义的预测因子确定高风险组。高风险组定义为年龄>70岁且至少具有以下风险因素之一的患者：高血压、既往急性心肌梗死或Killip II-IV级。
统计学
使用Cox比例风险回归评估基线、临床和血管造影变量与结局之间的关联。然后构建多变量Cox回归模型，调整单变量分析中p<0.10的所有变量。TLF次要结局的单变量和多变量Cox回归分析结果见在线补充表S1。
对于所有模型，使用Schoenfeld残差检验比例风险假设，未观察到违规。此外，使用竞争风险分析构建累积发生曲线，以TLF为主要结局，非TLF死亡为竞争事件。使用Fine-Gray子分布风险模型估计累积发生率，并应用Gray检验比较各组之间的累积发生率。此外，还为TLF的主要结局的每个单独组成部分生成了单独的累积发生曲线：心血管死亡、TLR和TL-MI。
统计分析使用R 4.2.2版进行。
结果
人群、结局和随访
中位随访时间为10.7年(IQR: 9.9-11.5年)，随访率为99%。共有2239名患者纳入本分析。排除22名失访患者后，最终分析包括2217名患者，其中443名(20%)发生TLF(图2A)。在整个随访期间，443名患者至少经历了一次TLF事件。在竞争风险模型中，TLF的累积发生率在最长12年的随访中达到441例事件，因为竞争风险分析仅计算每名患者的首次事件。
图2A展示了DANAMI-3队列中所有患者的TLF累积发生率，显示10年内逐渐增加至20%。PCI术后第一年内5.6%的患者发生TLF(图2B)，此后每年持续发生率为1.6%。
图3A-C展示了TLF各组成部分的累积发生率。10年后，10.3%的患者发生心血管死亡(图3A)，5.6%发生TLR(图3B)，7.8%发生TL-MI(图3C)。
TLF和次要终点的分布见图4和图5。患者导向MACE发生于961名(43%)患者。因此，TLF构成总患者导向MACE的46%，其中TL-MI构成所有心肌梗死的56%，TLR构成所有血运重建的29%。此外，TL-MI和TLR的复合发生于231名(10.4%)患者，TVR发生于205名(9.2%)患者，支架血栓形成发生于62名(2.8%)患者，如图6和图7所示。
TLF的预测因子
发生TLF的参与者年龄更大，更可能有糖尿病、高血压、高脂血症和既往急性心肌梗死病史。他们的初始肌钙蛋白水平、出院时肌酐水平更高，出院时左心室射血分数(LVEF)更低。发生TLF的参与者前壁STEMI患病率更高，而下壁和后壁患病率更低。关于血管造影发现，发生TLF的参与者PCI手术时间显著更长，使用第二代DES的患病率更低，多支血管疾病患病率更高。
在单变量Cox回归中，年龄、肌钙蛋白水平、糖尿病、高血压、高脂血症、既往急性心肌梗死、多支血管疾病、梗死位置、Killip分级、支架数量和ACE抑制剂的使用与主要结局TLF风险增加显著相关。相反，男性性别、较高的出院LVEF以及他汀类药物、阿司匹林和普拉格雷的使用与TLF风险降低显著相关。在多变量Cox回归模型中，年龄、高血压、既往急性心肌梗死和Killip II-IV级仍与TLF风险显著相关。相比之下，使用DES的PCI与风险降低显著相关。
我们根据多变量分析中具有临床意义的预测因子，将队列分为高风险组1189名(53.9%)和低风险组1018名(46.1%)。年龄>70岁且至少有一个风险因素的患者在10年内发生TLF的总体风险为25%。图8展示了将死亡视为竞争风险的TLF累积发生曲线，按高风险和低风险STEMI患者分层。该图显示，与低风险患者相比，高风险患者TLF风险显著更高(HR 2.05, 95% CI: 1.65-2.55, p<0.001)。
TL-MI或TLR的单变量和多变量预测因子见表4，其中高血压、既往急性心肌梗死、支架数量和普拉格雷的使用在调整模型中与TL-MI或TLR显著相关。
讨论
据我们所知，这是第一项专门报告接受原发性PCI治疗的STEMI患者TLF长期发生率和预测因子的研究，因为以往具有10年随访的试验，如ISAR-5和SORT-OUT II，纳入了混合人群。在初始原发性PCI后10年内，五分之一的患者发生TLF，第一年内5.6%，此后每年1.6%。入院时年龄、高血压、既往急性心肌梗死和Killip II-IV级与TLF发生率增加相关。年龄>70岁或至少有一个其他风险因素的患者在STEMI接受原发性PCI治疗后10年内发生TLF的总体风险为25%。此外，TLF是近一半所有患者导向事件中严重不良事件的原因。因此，这些发现表明，有必要通过预防TLF来关注改善长期结局。
值得注意的是，ISAR-5和SORT-OUT III存在长期随访数据；然而，这些研究纳入了混合ACS人群，而我们的研究专门关注接受原发性PCI治疗的STEMI患者。然而，一项登记报告显示，在接受DES治疗的患者中，1年TLF率为4.2%，其中大多数为ACS患者，仅19.9%为接受原发性PCI治疗的STEMI患者。相比之下，DANAMI-3队列专门关注STEMI患者，报告1年TLF率为5.6%。Sim等人调查了接受原发性PCI治疗的STEMI患者使用生物可降解聚合物DES(BP-DES)或第二代耐用聚合物DES(DP-DES)的长期临床结局。在中位随访4.2年期间，他们观察到BP-DES的TLF率为11.1%，DP-DES为12.3%，组间无显著差异。相比之下，我们的研究提供了10年随访数据，TLF率为20%，且97%的患者接受了第二代DES治疗。这些差异可能由多种因素解释，包括随访时间差异、支架技术差异和TLF定义差异——我们的研究包括靶病变心肌梗死，而他们的研究包括靶血管心肌梗死。这些差异，加上患者人群的不同，可能影响了研究结果。
与先前关于有或无ACS患者的数据相比，一项调查当代DES的六项随机对照试验的汇总分析观察到5年TLF(定义为心脏死亡、靶血管心肌梗死或TLR的复合)率约为12%。该分析包括44%的ACS患者，其中9%为STEMI患者。Kjøller-Hansen等人的一项研究调查了接受第一代DES治疗的PCI人群中包括稳定型冠心病和ACS患者的10年支架相关不良结局。该研究报告10年内TLF发生率为20%，与DANAMI-3队列的研究结果相似。较小的支架直径和较长的总支架长度被确定为TLF的独立预测因子。与Kjøller-Hansen等人的研究不同，在DANAMI-3人群中，支架数量与TLF相关，但总支架长度和支架直径则不然。这种差异可能由患者人群差异解释。DANAMI-3纳入了STEMI患者，其中与心肌梗死本身相关的临床因素可能在预测长期结局方面比手术特征起更大作用。此外，参考研究中无STEMI的患者经历的TLF主要由缺血驱动的TLR驱动，而在DANAMI-3队列中，TLF主要由心血管死亡驱动。在STEMI患者中，先前一项研究表明，长支架长度(中位数38 mm)是TLF的主要预测因子，与较短支架(中位数18 mm)相比。然而，在该研究中，心血管死亡不是TLF定义的一部分，这可以解释不同的研究发现。合理地，可以质疑心血管死亡是否是病变特异性结局中选择良好的组成部分。几项先前研究将心血管死亡作为复合终点的一部分，但尚不确定这是否总是反映直接与初始PCI相关的事件。在某些情况下，心血管死亡可能由其他原因引起，如心力衰竭或心律失常，而非与PCI相关的并发症。为探索心血管死亡包含在TLF定义中的影响，我们进行了敏感性分析，从复合终点中排除心血管死亡。在此分析中，高血压、既往急性心肌梗死、植入支架数量和普拉格雷的使用仍与TLF独立相关。这表明我们的研究结果是一致的，因为关键预测因子在心血管死亡被排除后仍与TLF显著相关，Killip分级是唯一不再显著相关的预测因子。在排除心血管死亡的敏感性分析中，年龄不再是TL-MI或TLR的显著预测因子。这一发现可能由竞争风险解释，因为老年患者心血管死亡和全因死亡风险更高，可能在经历病变相关事件前死亡。总的来说，在10年随访期间，病变特异性事件发生率不容忽视，除了需要新的血运重建外，TL-MI和心血管死亡的发生率也很高。
前景展望
在急性心肌梗死的罪犯病变中，延迟的血管愈合、炎症和支架杆未覆盖可能促进新生动脉粥样硬化的发展，可能导致TLF。与TLF相关的其他因素包括支架扩张不全、边缘夹层和血管邻近区域存在显著斑块。由于DANAMI-3未使用，血管内成像可用于识别和优化这些与病变相关的因素。先前研究表明，与血管造影引导的PCI相比，成像引导的PCI可降低TLF，尽管大多数数据来自非STEMI人群。因此，成像引导的PCI是否能改善STEMI患者的结局仍需确定。
局限性
本试验中的患者在10多年前接受了原发性PCI治疗，治疗方法已发生变化。这包括对STEMI患者进行更积极的完全血运重建、更积极的降脂治疗、更长更大的支架以及更多使用血管内成像。在本研究中，28%的多支血管疾病患者被纳入DANAMI-3-PRIMULTI，并被随机分配至仅罪犯病变(14%)或基于FFR引导的完全血运重建(14%)。由于完全血运重建已成为STEMI患者的护理标准，被随机分配至DANAMI-3-PRIMULTI中仅罪犯病变的患者可能影响患者导向MACE率。此外，STEMI患者的医疗二级治疗多年来已发生变化，这可能影响事件发生率。此外，5年后的数据收集方法是一个局限性，因为随访事件是从国家登记处和医疗记录中回顾性识别的，而不是通过系统的前瞻性监测。此外，5年后，事件未由独立CEC裁定，与前5年相比，这可能导致事件分类不够精确。
结论
每五名接受原发性PCI治疗的STEMI患者中有一名在10年内经历TLF，TLF构成全因死亡、任何心肌梗死或任何血运重建的重要比例，且第一年后发生率持续存在。
【全文结束】
