摘要
急性心肌梗死(AMI)合并外周动脉疾病(PAD)的患者是后续缺血事件高风险的亚组。这项对PRAGUE-18研究（一项比较普拉格雷与替格瑞洛在直接PCI中效果的多中心随机试验）的事后分析，研究了症状性PAD和抗血栓治疗强度对接受直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的AMI患者预后的影响。在12个月的随访期间，出于经济原因，在主治医生的允许下，可以从强化抗血小板治疗降级为氯吡格雷。研究人群中2.9%的患者(n=1230)存在症状性PAD。PAD的存在对短期预后无显著影响。一年后，合并PAD患者的死亡风险更高，49例(4.1%)比6例(16.7%)，风险比(HR)为4.211(1.803-9.830)；p=0.001。全因死亡率显著增加仅见于降级为氯吡格雷治疗的患者亚组[6.37(2.16-18.84)，p=0.001]，而未降级的患者则无显著差异[3.02(0.72-12.61)，p=0.13]。这些发现表明，长期强化抗血栓治疗可能对合并症状性PAD的AMI后患者尤为重要，值得进一步研究。
引言
急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是一种血栓风险极高的临床病症。STEMI患者的死亡率受多种因素影响，包括年龄、Killip分级、治疗延迟时间、院前护理组织（基于急救医疗服务的STEMI网络）、治疗策略、心肌梗死病史、糖尿病、肾功能损害、冠状动脉受累程度以及左心室射血分数。尽管近年来有许多改进，死亡率仍然显著。院内死亡率在4%至12%之间，报告的1年死亡率为9.6%-13.3%。
当可用时，STEMI最有效的治疗方法是直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)并植入支架，以恢复梗死相关动脉的前向血流。根据国际指南，在没有禁忌症或高出血风险的情况下，建议使用乙酰水杨酸与强效P2Y12血小板受体抑制剂（替格瑞洛或普拉格雷）联合进行12个月的辅助双联治疗。由于出血风险、其他不良反应（如呼吸困难）和社会经济原因，可以考虑将双联治疗降级，即从替格瑞洛/普拉格雷转换为氯吡格雷。对于急性冠脉综合征30天后出血风险高的患者，可以考虑降级治疗。
动脉粥样血栓性疾病的一个特征是多个动脉床的动脉粥样硬化受累共存——多血管受累。作为动脉粥样血栓性疾病的另一种表现，外周动脉疾病(PAD)与冠状动脉疾病(CAD)具有主要危险因素。50%的PAD患者同时患有CAD，而20%的CAD患者同时患有PAD。即使在调整已知共同危险因素后，PAD仍与后续冠状动脉事件、心血管和总体死亡率增加相关。PAD的存在也导致PCI后长期预后更差。在症状性PAD患者中，抗血小板治疗可改善心血管预后。假设AMI患者中PAD的共存进一步增加缺血风险，促使我们采用在治疗持续时间和强度方面更有效的抗血栓方案。
在PEGASUS-TIMI 54试验中，研究了在心肌梗死后患者中替格瑞洛加阿司匹林的效果，5%的患者患有PAD。在这个亚组中，主要不良心血管事件(MACE)的绝对减少最大(4.1%)。因此，除了延长抗血栓治疗外，还考虑在这些患者中加强抗血栓治疗。在CAPRIE试验中，单用氯吡格雷在预防MI后PAD亚组患者的MACE方面比阿司匹林更有效。
对纳入PLATO和COMPASS试验的PAD患者进行的事后分析显示，缺血终点的减少与这些研究的总体结果一致。
如上所述，STEMI合并PAD的患者是后续缺血事件风险最高的亚组。然而，支持在此类患者亚组中使用强化联合抗血栓治疗的证据尚不明确。此外，大多数已发表的工作集中在PAD和慢性冠脉综合征的共存上。
我们研究的目的是分析症状性PAD对接受直接PCI和强化抗血小板治疗的AMI患者预后的影响。
方法
对纳入PRAGUE-18研究的患者进行了事后分析。简而言之，PRAGUE-18研究是一项非商业性学术多中心随机开放标签试验，比较替格瑞洛和普拉格雷在AMI患者接受直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中的有效性和安全性。研究共纳入1230名患者。该研究获得了捷克共和国布拉格Kralovske Vinohrady大学医院多中心临床试验委员会和各研究中心相应地方委员会的批准。研究方案注册为PRAGUE-18（临床试验注册号：NCT02808767）。所有参与者均获得知情同意。研究按照赫尔辛基宣言进行。研究设计和结果在先前出版物中有详细描述。
研究对象：研究纳入了接受直接PCI治疗的急性STEMI和高风险非ST段抬高型急性MI(NSTEMI)患者。纳入标准为入院至心脏中心120分钟内进行紧急冠状动脉造影并提供知情同意。排除标准包括卒中史、过去6个月内严重出血、长期口服抗凝治疗指征、随机化前给予≥300mg氯吡格雷或任何其他抗血小板药物（阿司匹林和低剂量氯吡格雷除外）、年龄>75岁和体重<60kg、中度或重度肝功能障碍、同时使用强效CYP3A4抑制剂，以及已知对普拉格雷或替格瑞洛过敏。患者根据是否存在症状性PAD分为两组进行事后分析。PAD定义为间歇性跛行、慢性严重肢体缺血、急性肢体缺血或既往下肢血管重建，由治疗心脏病专家或血管病专家在医疗记录中确认。
治疗和随访：患者入院后立即（通常在导管室）接受替格瑞洛或普拉格雷的负荷剂量，并建议继续此治疗12个月，同时每日服用100mg阿司匹林。药物的负荷剂量和维持剂量均遵循当前建议。分析了患者在整个1年随访期间是否完成强化抗血小板治疗，或因经济或非经济原因降级治疗。研究方案允许患者在主治医生同意下，出于经济原因将长期研究药物降级为氯吡格雷。与替格瑞洛或普拉格雷不同，氯吡格雷由公共医疗保险全额报销。非经济原因的降级包括需要长期口服抗凝治疗、药物不良反应或其他原因。患者随访安排如下：随机化时初次接触，住院第7天或提前出院时随访，第30天（电话随访），以及指数事件后1年。
主要终点是死亡、再梗死、紧急靶血管重建、卒中、需要输血的严重出血或长期住院的发生。监测以下终点：综合缺血终点（心血管死亡、MI、卒中）、综合缺血终点的各个组成部分、全因死亡和出血。出血根据TIMI（心肌梗死溶栓）和BARC（出血学术研究联盟）标准定义。
统计分析：在分析中应用了标准描述性统计，对分类变量使用绝对和相对频率，对连续变量使用中位数加5-95百分位数。使用Fisher精确检验测试分类变量组间差异的统计显著性，使用Mann-Whitney U检验测试连续变量。事件发生时间分析基于Cox比例风险回归模型，使用风险比及其95%置信区间和统计显著性进行描述。所有分析以a=0.05作为统计显著性水平，使用SPSS 26.0.0.0（IBM Corporation 2020）进行分析。
结果
研究共纳入1230名患者。其中36名(2.9%)存在症状性PAD。患者基线和手术特征见表1。与无PAD组相比，PAD患者血脂异常、心肌梗死病史、既往PCI、既往冠状动脉搭桥手术、慢性心力衰竭、左主干冠状动脉受累的发生率更高，左心室射血分数更低，并且在随机化前更可能服用β受体阻滞剂、阿司匹林和他汀类药物。
出院时背景预后药物已适当启动，超过80%的患者服用β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素受体抑制剂和他汀类药物。研究入组后30天内的药物处方分析显示，有无PAD组在β受体阻滞剂的使用上无差异，902例(77.3%)比25例(69.4%)；p=0.313，在肾素-血管紧张素受体抑制剂的使用上也无差异，873例(74.8%)比24例(66.7%)；p=0.330。PAD组患者他汀类药物的处方率略低，1013例(86.8%)比25例(69.4%)；p=0.006。
在随访期间，共有659名(53.6%)患者发生治疗降级：481名(39.1%)患者因经济原因，其余178名(14.5%)因非经济原因。因经济原因将强化抗血小板治疗降级的患者比例在无PAD和有PAD患者中相似，466名(39.0%)比15名(41.7%)；p=0.733。
在随机化后的早期阶段，无论是在7天时的主要终点，还是在30天时的综合缺血终点、心血管死亡和全因死亡方面，均未观察到与PAD存在相关的显著差异。观察1年后的长期结果，合并PAD患者的死亡风险更高。
然而，该终点的发生受到强效抗血小板治疗降级的影响。死亡风险显著增加仅见于降级为氯吡格雷的患者[6.37(2.16-18.84)，p=0.001]。继续使用替格瑞洛/普拉格雷的有无PAD患者之间死亡风险差异未达到显著性[3.02(0.72-12.61)，p=0.13]。里程碑分析显示，从第30天到研究结束，PAD患者的 cardiovascular死亡和全因死亡风险显著更高[分别为6.13(1.37-27.38)，p=0.018和9.66(3.61-25.87)，p<0.001]。与之前的情况一样，PAD对长期预后的显著影响仅存在于转换为氯吡格雷的患者中。在有(8.3%)和无(11.1%)PAD的患者之间，出血事件的发生率无差异。
讨论
对PRAGUE-18随机试验的事后分析显示，在接受直接PCI治疗的AMI患者中，症状性PAD的存在显著影响STEMI患者的预后。
在纳入直接PCI患者后的PRAGUE-18试验中，症状性PAD患者的比率为2.9%。PAD的患病率受不同研究中使用定义的影响。如果包括踝臂指数异常的无症状患者，患病率会更高。在我们的分析中，我们考虑了最严重的症状性PAD形式。因此，所呈现的关于强化联合抗血小板治疗长期益处的分析结果仅适用于症状性PAD患者。
我们研究中的PAD患者1年死亡风险比无PAD患者高出四倍。这一差异比类似研究更为显著，可能归因于我们的队列血栓风险更高，该队列几乎仅包括STEMI患者。
PAD患者的风险可以从两个方面看待。第一个是从与下肢缺血直接相关的发病率角度。第二个，也是与我们的工作最相关的，是从与动脉粥样硬化程度、多个动脉床受累相关的严重系统性动脉粥样硬化并发症角度，但也与诊断不足和证据支持治疗（包括抗血小板药物、他汀类药物和戒烟努力）使用不足有关。绝大多数患者在出院时接受了CAD二级预防的最佳药物治疗。有无PAD患者在阿司匹林、β受体阻滞剂和ACE抑制剂的使用上无显著差异，出院后这些药物的处方率也无差异，除了他汀类药物，第30天略低的处方率可能表明PAD组治疗依从性较差。因此，我们的研究中未观察到PAD患者最佳药物治疗使用不足的情况。上述严重的系统性动脉粥样硬化的影响和12个月随访期间抗血小板治疗强度的影响更为重要。
在随机化后第一个月，PAD患者组与无PAD患者组相比，综合缺血终点或其各个组成部分的发生率无显著差异。可能涉及以下因素。在此期间，所有参与者均接受强化抗血栓治疗，而降级为氯吡格雷平均发生在7天后。此外，PAD患者在基线时他汀类药物、阿司匹林和β受体阻滞剂的使用率更高。
因此，我们观察到PAD患者在后期（AMI后1-12个月）死亡风险增加。首先，我们强调外周动脉疾病(PAD)患者与无PAD患者相比死亡相对风险更高。有无外周动脉疾病(PAD)患者之间的总体死亡率差异在研究期间将强效抗血栓治疗降级的患者中最为明显且具有统计学意义。在当今日常实践中，考虑降级强效抗血小板治疗并不少见。除了药物引起的出血并发症或其他不良反应的后果外，对出血风险的担忧或PCI最佳结果的假设，认为额外缺血风险较低，可能导致心脏病专家降级治疗。从患者方面来看，经济考虑也起着重要作用。原始PRAGUE-18研究提出了个性化护理的算法，在AMI治疗的维持阶段将抗血栓治疗从替格瑞洛或普拉格雷安全可控地转换为氯吡格雷。选择低风险患者是治疗降级的基本条件。我们的亚组分析表明，在AMI合并症状性PAD的高风险患者中降级治疗可能对患者预后产生负面影响。
我们的分析有几个局限性。PAD组患者数量少，将其分为强化治疗和降级亚组使统计评估变得困难。这些发现仅仅是假设生成性的，可能为未来研究提供基础。然而，结果表明了一个与先前研究（PEGASUS-TIMI 54、PLATO和COMPASS）一致的临床显著趋势。
然而，分析中包含了最高风险的PAD（症状性PAD）受试者。结果描绘了一个定义明确的人群，对有无症状性外周动脉疾病(PAD)患者的治疗控制良好，事件风险定义准确。所有终点均由事件裁定委员会裁定，数据来源于一个经过监测且仔细进行的先前发表的随机试验，该试验具有明确定义的人群。从强效抗血小板药物降级为氯吡格雷的治疗不是随机过程。治疗降级由患者决定，并受经济（报销）因素影响，从而反映日常实践。
结论
PRAGUE-18试验的事后分析表明，症状性PAD的存在显著影响接受直接PCI治疗的急性心肌梗死患者的预后。有无PAD患者之间结果的差异在将强效抗血栓治疗降级的患者中最为明显。这些发现表明，长期强化抗血栓治疗可能对合并症状性PAD的AMI后患者尤为重要，应避免轻易降级治疗，值得在临床实践中予以重视并进行更深入研究。
【全文结束】
