宾夕法尼亚大学Megan Matthews实验室的研究人员用肼屈嗪（一种已知最古老的降压药物，也是子痫前期的一线治疗药物）处理人类胶质母细胞瘤脑肿瘤细胞三天。第三天（成像显示），更多细胞变得肿大和平坦——这是衰老的标志，即非分裂的"休眠模式"，能够阻止肿瘤生长。图片来源：Kyosuke Shishikura
一个由宾夕法尼亚大学领导的研究团队揭示了肼屈嗪（一种世界上最古老的降压药物，也是子痫前期的主要治疗方法）在分子层面的作用机制。在此过程中，他们做出了一个令人惊讶的发现——它还可以抑制侵袭性脑肿瘤的生长。
在过去的70年里，肼屈嗪一直是医学中不可或缺的工具——它是对抗危及生命的高血压，特别是妊娠期高血压的一线防御手段。但尽管其作用至关重要，一个基本的谜团一直存在：没有人知道它的"作用机制"——本质上，它在分子层面如何工作，这将有助于提高其有效性、安全性和适用范围。
"肼屈嗪是最早开发的血管扩张剂之一，它仍然是子痫前期的一线治疗方法——这是一种导致全球5%-15%孕产妇死亡的高血压疾病，"宾夕法尼亚大学的医师科学家Kyosuke Shishikura表示。"它来自药物发现的'前靶点'时代，当时研究人员首先依赖他们在患者身上观察到的现象，然后才尝试解释背后的生物学原理。"
现在，Shishikura、他在宾夕法尼亚大学的博士后导师Megan Matthews以及合作者们已经解决了这个长期存在的谜题。
在他们发表在《科学进展》杂志上的论文中，研究团队揭示了肼屈嗪的作用机制，并在此过程中，发现高血压疾病与脑癌之间存在意想不到的生物学联系。这一发现凸显了长期确立的治疗方法如何能够揭示新的治疗潜力，并可能有助于设计更安全、更有效的药物，用于孕产妇健康和脑癌治疗。
"子痫前期影响了我家几代女性，并继续对美国黑人母亲产生不成比例的影响，"Matthews说。"了解肼屈嗪在分子层面如何工作，为更安全、更有针对性的妊娠相关高血压治疗提供了途径——可能改善风险最高的患者的预后。"
肼屈嗪阻断一种氧感应酶
研究团队发现，肼屈嗪阻断一种称为2-氨基乙硫醇双氧化酶（2-aminoethanethiol dioxygenase，简称ADO）的氧感应酶——这是一种分子开关，告诉血管何时收紧。
"ADO就像一个警报铃，一旦氧气开始下降就会响起，"Matthews说。"人体内的大多数系统都需要时间；它们必须复制DNA、制造RNA并构建新的蛋白质。ADO跳过了所有这些步骤。它能在几秒钟内切换一个生化开关。"
肼屈嗪通过结合并阻断ADO发挥作用，这意味着它有效地"静音"了那个氧气警报。一旦这种酶被抑制，它通常降解的信号蛋白——称为G蛋白信号调节因子（regulators of G-protein signaling，简称RGS）——保持稳定。
Shishikura表示，RGS蛋白的积累告诉血管停止收缩，有效地覆盖了"挤压"信号。这降低了细胞内钙水平，他称之为"血管张力的主要调节器"。随着钙水平下降，血管壁中的平滑肌放松，导致血管扩张和血压下降。
从子痫前期到脑癌：一个共同靶点
Shishikura解释说，在此研究之前，癌症研究人员和临床医生已经开始怀疑ADO在胶质母细胞瘤中的重要性，因为肿瘤往往必须在极低氧环境中生存。ADO及其代谢产物水平升高与更具侵袭性的疾病相关，表明关闭这种酶可能是一种强大的策略，但没有人拥有合适的抑制剂来验证这一想法。
为了验证肼屈嗪是否是一个可行的候选药物，Shishikura与德克萨斯大学的结构生物化学家密切合作，他们使用X射线晶体学（一种高分辨率成像技术）来可视化肼屈嗪与ADO金属中心的结合；同时与佛罗里达大学的神经科学家合作，测试该药物在脑癌细胞中的效果。
他们发现，调节血管收缩的ADO通路也有助于肿瘤细胞在低氧环境中存活。与旨在直接杀死所有细胞的化疗不同，肼屈嗪破坏了那个氧感应环路，触发细胞"衰老"，或使胶质母细胞瘤细胞处于休眠的、不分裂的状态，有效地暂停生长而不会引发进一步的炎症或耐药性。
释放其他救生治疗的潜力
研究人员表示，下一步是进一步推动化学研究，开发新的ADO抑制剂，这些抑制剂具有更强的组织特异性，并且更好地穿过或利用血脑屏障的弱点，以便强力打击肿瘤组织，同时保护身体其他部分。
Matthews还致力于通过揭示经过临床测试的、长期已知的治疗方法的机制，继续开发下一代医疗解决方案。
"一种老的心血管药物最终教会我们关于大脑的新知识，这种情况很罕见，"Matthews说，"但这正是我们希望找到更多的东西——可能带来新解决方案的不寻常联系。"
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