血压变异性(BPV)是痴呆的一个独立于平均血压(BP)的风险因素。目前没有专门针对BPV的治疗方法，即使血压被严格控制（收缩压<120 mm Hg），BPV升高仍会增加老年人患痴呆的风险。最近一项针对215,547名老年人的研究发现，抗高血压药物依从性不佳与痴呆风险增加相关，这与观察性研究和临床试验数据一致，这些数据显示血压控制不佳与认知功能下降有关联。严格遵循抗高血压药物治疗方案可能随时间推移降低血压变异性。迄今为止，尚无研究探讨抗高血压药物依从性不佳、血压变异性增加和认知功能下降（独立于平均血压）之间的关系。
本分析是对SPRINT（收缩压干预试验）中由于药物依从性不佳导致的收缩压升高和血压变异性对认知功能下降影响的回顾性研究。我们假设，药物依从性不佳将通过增加收缩压变异性(BPV)和血压(BP)与轻度认知障碍(MCI)风险相关。SPRINT是一个公开的、去标识化的数据集，源自一项随机对照试验。参与者年龄50岁及以上，患有经治疗的高血压（筛查时收缩压为130-180 mm Hg）。SPRINT的排除标准包括：中风史、糖尿病、心力衰竭、居住在养老院、基于医疗记录审查诊断为痴呆，或接受主要用于治疗痴呆的药物。SPRINT在每个试验地点均获得机构审查委员会的批准。参与者在治疗随机化前提供了知情同意。支持本研究发现的匿名数据可根据合理要求，通过适当的数据共享协议从通讯作者D.N.处获取。
纳入分析的参与者是在SPRINT 3个月、6个月、9个月和12个月随访期间至少获得3次血压测量的患者。BPV计算为这些收缩压测量值的标准差(SD)。药物依从性使用"Percent Meds"变量进行量化，这是一种自报告测量方法，用于量化参与者在过去10天中正确服用药物的比例。药物依从性不佳定义为≤90%的依从性。使用Cox比例风险回归的多重中介生存结果统计中介分析评估BPV和BP在药物依从性不佳与MCI风险关系中的中介效应。分析在R软件中进行。使用R中的boot包进行非参数自举法(5000次重采样)，为所有效应估计生成基于百分位数的95%置信区间(CI)。对所有模型测试了比例风险假设。
在8415名接受治疗的高血压参与者中，7371名有药物依从性数据并纳入分析。样本中36%为女性，平均年龄为68.3±9.22岁(55-89岁)。样本中12%报告了药物依从性不佳，平均收缩压为128.36±11.06 mmHg，平均收缩压BPV为10.14±5.98 mmHg。在随访期间记录了568例MCI转化事件。Cox比例风险回归显示，在调整年龄、性别、静息心率以及心血管和慢性肾病史后，药物依从性不佳与MCI风险增加相关（风险比[HR]，1.62，P=0.00004）。收缩压和收缩压BPV均在调整年龄、性别、静息心率以及心血管和慢性肾病史后，独立地对MCI风险产生不利影响（图[A]）。为可视化目的，展示了收缩压BPV三分位数（图[B]）和收缩压(SBP)三分位数（图[C]）的Kaplan-Meier生存曲线。在平行中介分析中，药物依从性不佳与BPV增加相关（β=0.09，P=0.009），但与BP无关；然而，BPV和BP均作为药物依从性不佳与MCI风险增加关系的部分中介因素，如图(D)所示的标准间接效应所表明。所有预测因子均满足比例风险假设。进行了两次额外的敏感性分析。首先，使用年龄的自然样条参数化和年龄与性别的交互项重复所有分析，以允许潜在的非线性和性别特异性年龄效应。其次，仅纳入有4次血压测量的参与者（n=6738）重复所有分析。两种分析的结果基本不变。
图1. 血压变异性介导药物依从性不佳与轻度认知障碍发展风险之间的关系。
A，在7371名接受治疗的老年高血压患者样本中，平均收缩压和BPV预测MCI转化的标准化风险比和95%置信区间，调整了年龄、性别、静息心率、心血管疾病史和慢性肾病史。B，BPV三分位数的Kaplan-Meier生存曲线和(C)SBP三分位数。D，平行中介图，说明药物依从性不佳与MCI风险之间的关系，考虑BPV和SBP的中介效应，用自举法95%置信区间显示间接效应（对数风险）。路径A和C报告调整后的线性回归系数(β)，表示与药物依从性组状态相关的平均差异。路径b、d和e报告标准化风险比；所有路径均调整了年龄、性别、RHR、CVD、CKD。BPV表示血压变异性；CKD，慢性肾病；CVD，心血管疾病；HR，风险比；Hx，病史；LL，下限；MCI，轻度认知障碍；RHR，静息心率；SBP，收缩压；UL，上限。
药物依从性不佳与认知障碍之间可能存在协同关系，即依从性不佳导致血流动力学风险增加和认知功能下降，进而又导致药物依从性进一步下降。然而，与自主功能相关的区域的神经退行性变可能导致BPV增加，因此未来关于药物依从性、BPV和认知功能下降的研究应控制自主功能。此外，本研究的局限性在于使用了自报告的药物依从性指标。未来的分析应使用更稳健的药物依从性测量方法，包括药房数据和适用于抗高血压药物的金标准药物事件监测系统。
本研究发现，BP和BPV均与MCI风险增加独立相关，代表着MCI转化的独立、可调节的风险因素。BP和BPV都连接了药物依从性不佳与MCI风险增加的关系，但它们并不能完全解释这种关系。这些发现表明，由于与收缩压和BPV的关系，药物依从性不佳是MCI转化的一个可调节的风险因素。
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