罗格斯健康中心及其他机构的研究人员发现了一种强效白血病药物为何在大多数患者中最终失效的原因——并找到了克服这种耐药性的潜在方法。研究团队确定了一种蛋白质，它使癌细胞重塑其产生能量的线粒体，从而保护它们免受维奈克拉（商品名：Venclexta）的影响；维奈克拉是急性髓系白血病的标准治疗药物，但长期使用后常会失去效果。
在携带人类急性髓系白血病的小鼠中，使用实验性化合物阻断该蛋白质恢复了药物的有效性并延长了生存期。这些发现发表在《Science Advances》杂志上，揭示了一种出人意料的药物耐药机制，并为成人中最致命的血液癌症之一提出了新方法。
“我们发现线粒体通过改变形状来阻止凋亡，这是一种由这些药物诱导的细胞自杀，”资深研究作者克里斯蒂娜·格利苏（Christina Glytsou）说道；她是罗格斯大学欧内斯特·马里奥药学院和罗伯特·伍德·约翰逊医学院的助理教授，也是罗格斯癌症研究所儿科血液学和肿瘤学卓越研究中心（NJPHORCE）的成员。
尽管维奈克拉通过触发癌细胞死亡使许多急性髓系白血病患者获得缓解，但几乎所有病例都会产生耐药性。五年生存率仍保持在30%，该疾病每年导致约11,000名美国人死亡。格利苏团队成员利用电子显微镜和基因筛选发现，耐药性白血病细胞产生高水平的OPA1蛋白，该蛋白控制线粒体内部结构。具有高OPA1水平的细胞在线粒体膜上形成更紧密、更密集的褶皱——称为嵴的区室——从而捕获细胞色素c；细胞色素c是一种在释放时通常会触发细胞死亡的分子。
研究人员通过检查白血病患者的细胞证实了这一发现。治疗后复发的患者其嵴明显比新诊断患者更狭窄，而接受过维奈克拉治疗的患者变化最为显著。为了测试通过阻断这种结构变化是否能恢复药物疗效，团队成员使用了两种实验性OPA1抑制剂。在移植了人类白血病细胞的小鼠中，将OPA1抑制剂与维奈克拉联合使用，与单独使用维奈克拉相比，生存时间至少延长了一倍。
这种组合疗法在多种白血病亚型中均有效，包括p53基因突变的细胞；p53基因突变与治疗耐药性和不良预后密切相关。OPA1抑制剂似乎还通过恢复细胞死亡通路之外的额外机制发挥作用。实验表明，缺乏OPA1的细胞对营养物质谷氨酰胺高度依赖，并且易受铁死亡的影响；铁死亡是一种由铁和脂质损伤驱动的不同形式的细胞死亡。
小鼠实验显示，这些化合物不会损害正常血细胞的生成，这对于任何潜在的人类白血病治疗来说都是关键的安全考虑因素。该研究尚处于早期阶段。OPA1抑制剂由意大利帕多瓦大学的合作者开发，属于先导化合物，在开展人体测试前需要进一步优化。“仍需一段时间，”格利苏说，并补充道可能需要第三代化合物来改善药物的溶解度和其他特性。
尽管如此，格利苏表示，这项工作为治疗耐药性白血病乃至其他癌症提供了有希望的方向；她同时也是该癌症研究所癌症药理学和癌症代谢与免疫学研究项目的成员。OPA1在多种癌症类型中过表达，并与乳腺癌、肺癌和其他恶性肿瘤的不良预后和治疗耐药性相关。
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