想象一生都要避免阳光照射——无论什么季节都必须持续穿着防护服、戴面罩、帽子和手套，甚至只能待在室内，仅在夜间外出。这就是红细胞生成性原卟啉症(EPP)患者当前的现实，EPP是一种由FECH(亚铁螯合酶)基因突变引起的罕见疾病。
FECH基因编码亚铁螯合酶，该酶对血红素的产生至关重要，而血红素是含有铁的分子，构成血液中血红蛋白的一部分。这导致PPIX(原卟啉IX)——血红素的前体——在红细胞中积累。当PPIX通过皮肤血管时，会引起光毒性反应，导致患者出现剧烈疼痛、肿胀、灼烧感，甚至可能造成毁容。此外，由于PPIX也会在肝胆系统中积累，EPP通常还会导致胆结石、胆汁淤积和肝脏损伤。
目前，EPP尚无治愈方法，FDA仅批准了一种治疗药物：CLINUVEL制药公司的手术植入物Scenesse(阿法诺肽)。它通过刺激黑色素生成来使皮肤变黑，从而形成对阳光的物理屏障，但与其他所有治疗方法一样，它只关注症状缓解，对疾病机制没有任何效果。
这种情况可能即将改变。Disc Medicine公司最近宣布提交了新药申请(NDA)，申请加速批准其每日口服药bitopertin用于12岁及以上EPP患者，包括由ALAS2(5-氨基乙酰丙酸合酶2)基因突变引起的X连锁原卟啉症(XLP)。Disc公司的申请得到了数据支持，显示PPIX显著减少，患者症状和生活质量得到改善。
Disc公司首席执行官约翰·奎塞尔(John Quisel)告诉《药物发现新闻》(DDN)："bitopertin旨在减少血液中的原卟啉IX，这种光反应分子直接导致EPP/XLP患者的疼痛反应和肝胆并发症，因此它是第一种有可能解决疾病根本原因的治疗方法。"
阻断蛋白质以保护皮肤
此前，FDA已授予bitopertin孤儿药认定和罕见儿科疾病认定。FDA是否接受Disc公司的NDA申请进行审查的决定预计将在12月公布。如果获得优先审评资格，FDA的批准决定预计将在2026年6月公布。
如果bitopertin获得批准，它可能标志着在FDA一再延迟或拒绝基因编辑治疗的一年中，另一种非基因治疗的罕见遗传病药物获得批准。这也表明孤儿药在监管领域的持续强势。仅去年一年，FDA批准的新药中就有超过50%是孤儿药，预计到2030年，孤儿药将占全球处方药市场的20%。
作为一种研究中的小分子药物，bitopertin通过抑制GlyT1(甘氨酸转运蛋白1)起作用，减少可用于血红素合成的甘氨酸量，从而导致下游PPIX的减少。
这是第一种有可能解决疾病根本原因的治疗方法。
– Disc Medicine公司 约翰·奎塞尔
根据Disc公司在美国血液学会(ASH)会议上公布的2期AURORA和BEACON试验数据，bitopertin分别使PPIX减少了50%和40%。与AURORA试验中的安慰剂相比，bitopertin使光毒性反应减少了75%，并且根据患者整体变化印象量表(PGIC)，显著改善了生活质量。
该药物耐受性良好，副作用轻微至中等。最常见的治疗相关副作用是头晕，尽管奎塞尔指出这种副作用通常是暂时的。
bitopertin的过去与未来
bitopertin还拥有来自罗氏(Roche)先前领导的临床试验中4000多名参与者的大量安全数据。2021年，Disc公司在bitopertin针对精神分裂症患者的3期试验失败后获得了该药物的全球权利。在那个背景下，bitopertin的目标是抑制GlyT1并提高甘氨酸水平，以改善大脑中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的功能。
这本将是一种新的药物机制，因为在百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)去年批准Cobenfy之前，所有获批的精神分裂症药物都针对多巴胺2受体已有70多年。然而，在神经科学治疗领域，这仍然是一个艰难的市场，Cobenfy今年早些时候作为辅助治疗在3期试验中失败，使该药物的未来充满不确定性。
bitopertin未来可能还有超出EPP的适应症。美国国立卫生研究院(NIH)目前正在研究其在罕见血液疾病戴蒙德-布莱克范贫血症(DBA)中的应用，这种贫血症是由于骨髓无法制造足够的红细胞而引起的。奎塞尔告诉《药物发现新闻》(DDN)："甘氨酸是血红素生物合成途径的第一步，因此调节其在[红细胞]中的可用性可能有助于解决与卟啉(血红素前体)、血红素或血红素合成途径下游其他过程的毒性水平相关的疾病。"
目前，Disc公司希望在2026年获得bitopertin对EPP的批准。奎塞尔在新闻稿中表示："这次NDA申请不仅对Disc公司，而且对EPP患者社区来说都是一个关键时刻，因为我们寻求为患者提供一种有可能解决疾病根本原因的治疗选择。"
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