约翰斯·霍普金斯大学医学院的科学家们通过研究人类和基因工程小鼠的细胞，发现了一种潜在的原因，解释了为什么患有Loeys-Dietz综合征（一种遗传性结缔组织疾病）的患者特别容易在主动脉根部发展动脉瘤。主动脉是将血液从心脏输送到身体其他部位的主要动脉。
Loeys-Dietz综合征影响颅面、骨骼、皮肤、胃肠道和心血管系统。动脉瘤是Loeys-Dietz综合征的一个侵袭性特征，当血管直径比正常尺寸大50%时，动脉就会出现膨胀，这使得动脉容易发生危及生命的撕裂（夹层）或破裂。尽管Loeys-Dietz综合征患者的所有动脉都可能发展成动脉瘤，但研究人员表示，靠近心脏的主动脉基部是最易受影响的部位。
该研究结果于11月20日发表在《自然心血管研究》杂志上，表明患有这种疾病的转基因小鼠的主动脉根部血管平滑肌细胞（血管壁内的肌肉细胞）会产生过量的关键蛋白Gata4，使其容易发生动脉瘤。这些小鼠携带Tgfbr1基因的突变，这是已知在Loeys-Dietz综合征患者中改变的七个基因之一。TGFBR1的突变此前已在患有该病的患者中观察到，“这增加了这些发现对Loeys-Dietz综合征患者的相关性的信心，”约翰斯·霍普金斯大学医学院医学和遗传学Victor A. McKusick教授Hal Dietz III博士说。
识别Loeys-Dietz综合征患者主动脉瘤的风险因素一直是研究的重点，约翰斯·霍普金斯大学医学院遗传医学助理教授Elena MacFarlane博士说：“对于许多患者来说，主动脉根部就像是煤矿中的金丝雀，是主动脉最先扩张的区域，表明血管正在失去其完整性。了解它为何变得脆弱可能有助于我们更好地理解Loeys-Dietz综合征的发展过程，从而通过治疗减缓或预防其进展。”
Loeys-Dietz综合征由当时的约翰斯·霍普金斯研究员Bart Loeys博士和Hal Dietz于2005年首次发现。Loeys目前仍在约翰斯·霍普金斯大学工作，而Dietz则负责马凡综合征（一种与Loeys-Dietz综合征类似的遗传性疾病）的研究。马凡综合征的特点是由已故的Victor McKusick博士系统描述的，他被认为是将遗传学作为医学学科之父。
据Loeys和Dietz的一份报告称，Loeys-Dietz综合征估计每5万人中有1人患病。用于治疗Loeys-Dietz综合征患者的药物之一是血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs），这种药物通常用于治疗高血压。这些药物可以抑制马凡综合征小鼠模型和患者中动脉瘤的进展，可能降低血管撕裂、早死或手术需求的风险。
“新发现可以帮助我们更好地理解为什么Loeys-Dietz综合征患者的主动脉根部可能会扩张，”Dietz说。“我们的研究最终可能有助于改进这种疾病的治疗策略，甚至可能适用于其他血管结缔组织疾病。”
为了开始这项研究，现为波士顿Broad研究所博士后的Emily Bramel博士分析了经过基因工程改造以表现出Loeys-Dietz综合征特征的小鼠，包括主动脉根部动脉瘤。当时还是约翰斯·霍普金斯大学研究生的Bramel在MacFarlane的实验室工作，她将小鼠模型中的发现与斯坦福大学心脏外科医生Albert Pedroza博士和Michael Fischbein博士提供的Loeys-Dietz综合征患者的主动脉细胞分析数据进行了比较。这一比较得到了约翰斯·霍普金斯大学计算科学家Genevieve Stein-O'Brien博士创建的一种工具的帮助，该工具可以比较不同组织和物种之间的基因表达模式。
“我们发现，在Loeys-Dietz综合征的小鼠和人类的主动脉根部，表达高水平Gata4的细胞数量更多，这引发了这样的问题：这是否导致了动脉瘤形成的脆弱性，”MacFarlane说。
带有Tgfbr1突变的平滑肌细胞似乎无法正确降解过多的Gata4蛋白，导致其积累，MacFarlane说。虽然Gata4对许多过程至关重要，但科学家们表示，过多的Gata4是有害的，因为它会导致血管紧张素II受体水平过高——这是ARBs靶向的分子。
由于Gata4对全身系统的发育至关重要，MacFarlane说，直接干预这种蛋白质可能是不安全的。然而，在未来的研究中，科学家们希望了解导致Loeys-Dietz综合征的突变为何会导致Gata4的积累。“触发Gata4过量的过程可能成为药物的靶点，”MacFarlane说。“我们只是需要了解它是如何工作的。”
除了Bramel、MacFarlane、Dietz、Stein-O'Brien、Pedroza和Fischbein外，参与这项工作的还有约翰斯·霍普金斯大学的Wendy Espinoza Camejo、Tyler Creamer、Leda Restrepo、Muzna Saqib、Rustam Bagirzadeh、Anthony Zeng和Jacob Mitchell。
这项研究由美国国立卫生研究院（S10OD023548、R01HL147947、F31HL163924）、马凡基金会、Loeys-Dietz综合征基金会和约翰斯·霍普金斯大学Broccoli主动脉疾病中心资助。
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