一项新的辛辛那提大学（University of Cincinnati）癌症中心研究确定了一种特定的微小RNA（microRNA）作为克服乳腺癌治疗耐药性并改善预后的有希望的新靶点。这项研究最近发表在《Cancers》杂志上。
研究背景
辛辛那提大学癌症中心的张晓婷博士表示，抗雌激素疗法用于约75%的乳腺癌病例，但大约一半的患者在某个时候会发生复发和治疗耐药性。张博士及其同事之前发现，在40%到60%的乳腺癌中，一种名为MED1的蛋白质水平显著升高。MED1在介导与雌激素受体（ERs）和蛋白质HER2相关的治疗耐药性方面起着关键作用，但研究人员不知道它是如何在高水平下产生的，导致治疗耐药性。
“通过这项研究，我们主要试图了解为什么MED1在这些治疗耐药性乳腺癌中表达如此之高。”张晓婷博士说，她是辛辛那提大学医学院癌症生物学系教授及John和Gladys Strauss捐赠讲席教授。
研究人员专注于微小RNA，这是一种细胞内的小段非编码遗传物质，可以调控不同基因的表达。微小RNA的发现已被授予2024年诺贝尔生理学或医学奖。
“这些非编码RNA，包括微小RNA，是未来的方向。”张博士说，“非编码区域占人类基因组的大约90%，过去人们认为它们都是垃圾，但现在人们意识到这些转录的非编码RNA实际上在调控蛋白质表达和功能等方面发挥着关键作用。”
研究发现
研究团队发现，一种名为miR-205的微小RNA具有一段可以调控MED1生成的序列。他们进一步分析了人类乳腺癌数据库，确认了miR-205与MED1水平之间存在负相关关系。
“所以如果MED1水平高，miR-205实际上是低的。基本上，这种微小RNA会阻止MED1的生成。”张博士说。“然后我们发现它们还与治疗结果相关。因此，如果你的miR-205水平低，那么MED1水平就高，癌症可能会对治疗产生耐药性，导致不良的治疗结果。”
研究人员还发现，miR-205除了调控MED1外，还调控蛋白质HER3。HER3是HER家族四成员之一，已知与HER2合作在治疗耐药性中发挥作用。具体来说，研究人员发现HER3可以调控MED1蛋白的激活。
“我们不仅有更多的MED1，还有更多的活性MED1，因此miR-205对MED1和HER3的双重调控就像双重调控一样。”张博士说。“后续研究使用体外人类乳腺癌细胞系和体内动物模型进一步证实了我们的发现及其功能性意义。”
下一步研究
虽然还需要更多研究，但张博士表示，提高miR-205水平可能是克服治疗耐药性乳腺癌的一种不同且可能更有效的方法，通过阻断MED1的生成和活性。
在辛辛那提大学Venture Lab的支持下，张博士及其初创公司RNA Nanotherapeutics已获得专利的RNA纳米粒子技术，可以直接针对乳腺癌细胞中的MED1进行治疗。最近完成的STTR第一阶段研究显示，该治疗在动物模型中既有效又安全，即使剂量达到当前有效剂量的10倍。张博士表示，这项技术可以很容易地调整以提高miR-205水平。
“我们非常感兴趣不同的RNA，以及它们如何适应我们的RNA纳米治疗策略，因为我们可以很容易地将不同的RNA纳入系统，并使用已经建立的方法进行测试。”他说。
张博士领导着癌症中心的乳腺癌研究项目，下一阶段的研究将利用患者捐赠的乳腺癌样本。在Ride Cincinnati基金会、Waddell家庭基金和癌症中心的支持下，该项目使用这些捐赠的样本开发了超过20个源自患者的乳腺癌类器官——三维组织培养物——和四个动物模型，用于测试这种新治疗方法。
“我们已经将这些模型存入癌症中心的生物样本共享资源库，所有研究人员都可以申请这些独特而珍贵的资源，这些资源很难获得。美国只有少数地方拥有这些资源。”张博士说。“我们当地的患者慷慨同意捐赠这些肿瘤样本，这对于未来针对本地患者群体的个性化治疗可能会产生更大的影响。”
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