David Heppner实验室的人类癌细胞培养物
某些靶向共价抑制剂（TCIs）在治疗肺癌和新冠肺炎等疾病中展现出潜力。这类小分子药物通过与靶标蛋白质形成共价键，实现超强效的靶向抑制作用。传统上，失活效率——即药物结合靶点并使其失活的速度——是评估TCIs的核心指标。
然而布法罗大学最新研究显示，单纯追求反应速度存在局限性。研究团队发现当失活效率达到特定阈值后，药物活性将趋于稳定，此时反应时间不再能有效预测药物开发潜力。
8月13日发表于《美国化学会药物化学杂志》的研究提出新的TCI设计框架，主张在综合参数中寻求失活效率的平衡优化，而非单纯追求最大化。"这一潜在风险此前未被充分讨论"，研究通讯作者、药理学副教授David Heppner指出，"若仅依据失活效率筛选化合物，可能选错候选药物。我们希望为药物开发提供更可靠的预筛方法。"
这项研究是该团队在NIH资助下优化药物研发流程的持续工作。Heppner强调："早期决策至关重要。有时需要像本次研究一样重新梳理流程，才能建立有效的研发路径。"
速度与选择性的动态平衡
传统观念认为药物需依赖强结合力的分子基团才能有效作用。但TCIs突破了这一限制——其活性基团（"弹头"）与靶蛋白特定残基发生化学反应形成的共价键，能够驱动药物发挥作用。这种机制使弱结合分子也能转化为有效药物。
研究团队选取14种候选分子，在表皮生长因子受体（EGFR）上进行验证。EGFR的变异与多种癌症相关。实验显示，当失活效率达到临界值后，药物细胞效应不再随反应速度提升而显著增强。这一发现对临床筛选具有重要启示："若多个候选药物失活效率相近，单凭速度将难以抉择优先开发对象。"
研究团队特别纳入了一种临床批准药物的代谢副产物。实验发现仅凭失活效率无法识别其潜在毒性，这进一步佐证了多参数评估的重要性。新提出的两步设计法：首先提升失活效率，继而综合考量靶点选择性等参数，以突破传统评估框架。
这项突破性研究由David Heppner带领团队完成，成员包括Tahereh Damghani（第一作者）、Omobolanle Abiodun、Surbhi Chitnis等多位研究人员。
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