研究涉及合法上市药物的复方版本时，可能无法自动获得研究性新药（IND）要求的豁免资格。这是因为复方药物在监管审查、质量控制和安全保障方面与美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物存在显著差异。
药物复方是药学领域长期存在的实践，允许配制个性化药物以满足特定患者需求。尽管这为具有特殊医疗需求或治疗选择有限的患者提供了关键治疗替代方案，但复方药物并未经历与FDA批准药物同等的严格审查。这种监管缺失对涉及复方制剂的研究具有重大影响，尤其关乎IND豁免问题。
复方药物的定义
复方药物是由持证药剂师或医生为患者特制的药物，通常涉及混合、组合或调整成分以创建符合个体独特医疗需求的剂型。当FDA批准的药物不可用、不适用或供应短缺时，这些药物至关重要。但需注意，复方药物未经FDA批准，缺乏上市药物所具备的全面安全、有效性和质量保证。其标签可能缺失关键信息（包括使用说明和警示），凸显潜在风险1。
复方药物的监管框架
复方药物的监管涉及联邦与州级机构的共同 oversight。2013年《药品质量与安全法案》（DQSA）针对劣质复方药物引发的严重不良事件（包括死亡案例）修订了《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C法案）。作为DQSA的第一部分，《复方质量法案》旨在平衡公众对复方药物的健康需求与相关风险。
DQSA确立了两类药物复方机构：
- 第503A条——传统药房：在州药房委员会监管下运营，通常仅允许基于有效处方为个体患者配制药物。
- 第503B条——外包机构：接受FDA更严格监管（包括遵守现行药品生产质量管理规范CGMPs），可无需患者特定制处方进行批量复方2。
这种双轨监管体系突显了复方药物在质量和安全性方面的固有差异，对研究中使用此类药物至关重要。
新药审批流程
与复方药物不同，拟商业分销的新药需经历严格的FDA审批流程，包括临床前研究、临床试验、IND申请和新药申请（NDA）。FDA在授予市场批准前，会评估药物的安全性、有效性、生产工艺和标签信息。上市后监测将持续跟踪药物安全性。这一全面评估确保批准药物符合质量、安全和有效性标准，而复方药物不适用这些要求。
IND豁免与复方药物研究
临床研究要豁免IND要求，药物产品必须在美国合法上市，并满足21 CFR 312.2(b)规定的所有条件。
若研究涉及对合法上市药物的修改，只要未引入超出产品标准标签用途的风险，也可能获得IND豁免。此类豁免通常适用于低风险修改（如对固体制剂的微小调整）。例如，为盲法试验改变市售剂型的颜色、刻痕或胶囊尺寸，若未涉及重大生产工艺或配方变更，一般视为低风险3。
尽管申办方主要负责确定IND需求（21 CFR 312.2(a)），但机构审查委员会（IRB）在确保研究合规、保护受试者权益及评估风险方面发挥关键作用（21 CFR 56.101）。IRB依赖申办方和研究者提供文件支持豁免主张。
复方药物带来独特挑战：缺乏FDA批准、安全有效性未知、标签信息不全，且不当复方操作可能导致严重质量问题，甚至危害患者生命。因此，研究中使用复方药物不符合FDA豁免规定，IRB无法确认研究未显著增加产品使用风险（21 CFR 312.2(b)(1)(iii)）。
最终，FDA对复方药物研究要求拥有最终决定权。申办方和研究者在研究合法上市药物的复方版本时，应主动咨询FDA以确定IND要求。
研究者关键考量
- 全面评估拟议研究，识别是否涉及复方药物。
- 在研发早期与FDA沟通，明确监管要求。
- 与IRB紧密协作，确保符合伦理与监管标准。
1 复方与FDA：常见问题解答
2 复方法律法规政策
3 研究性新药申请（INDs）——判定人体研究是否无需IND的指南
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