一项由多机构团队合作完成的新研究发表在《自然心血管研究》期刊上，揭示了心力衰竭和心房颤动共享潜在的遗传和分子机制，表明这两种心血管疾病可能并非像先前认为的那样截然不同。该研究题为“减弱的TBX5依赖性基因调控网络连接心房颤动和心力衰竭”。
两种常并存的心脏重疾
心力衰竭是指心肌受损，无法泵出足够富含营养的血液来满足身体对氧气的需求。心力衰竭通常通过心脏下腔室（即心室）进行评估，心室提供大部分泵血动力。
心房颤动是一种心律失常——不规则的心律——起源于心脏上腔室，即心房。在心房颤动期间，心跳过快，导致流向全身的血液减少，同时血栓或中风的风险增加。
流行病学家观察到，这两种情况并非相互独立：患有心力衰竭的人更有可能出现心房颤动，反之亦然。当患者同时患有这两种疾病时，其预后往往也更差。
资深作者、芝加哥大学医学中心儿科心脏病专家和病理学家 Ivan Moskowitz 医学博士、哲学博士表示：“这两种非常常见且非常重要的疾病之间的交集——它们都导致大量发病率和死亡率，并造成数十亿美元的年度医疗费用——被称为‘心脏病学中的流行病’，但我们的理解仍然非常有限。”
揭示TBX5作为关键基因调控因子
这项新研究以 Moskowitz 及其合作者于2024年发表的先前研究为指导。该研究始于一位前实验室成员通过在小鼠心脏中“上调”一个与人类心力衰竭相关的基因，创建了一个小鼠模型。
“我们预期会得到一个心力衰竭小鼠模型，但结果却得到了一个心房颤动模型，”Moskowitz 说。“这个观察结果让我们走上了正确的道路。”
这使注意力集中在一个名为TBX5的基因上。TBX5是一种转录调控因子——细胞核中的一种蛋白质，负责控制特定时间哪些基因被开启或关闭。当TBX5水平在心房中降低时，它会破坏维持稳定心律所需的正常基因表达。
专注于转录反应，研究人员比较了心力衰竭和心房颤动的不同小鼠模型，发现通过从心房中移除TBX5创建的心房颤动模型，实际上产生的基因表达变化与心力衰竭中观察到的几乎相同。
“这让我们认为，TBX5的减少可能在心力衰竭中很重要，”Moskowitz 说。“因此，我们查看了人类基因表达数据，果然，TBX5在心力衰竭患者的心房中表达非常下调，但在心室中却没有。”
这一发现提示了一个机制性联系：心房中TBX5的减少可能有助于在心力衰竭背景下发展出心房颤动。
跨细胞类型的协调基因反应
进一步分析揭示，在心力衰竭和TBX5缺乏的心房颤动模型中，超过100种其他转录因子（调控基因表达的蛋白质）都发生了改变。几乎所有关键的转录因子在两种疾病中都以相同的方向变化。
“看到这些相关性出现，有效地表明，从心房的角度来看，这两种疾病中发生的情况是相同的，”Moskowitz 说。
利用单细胞分析，研究团队确定了心房中哪些人类细胞类型参与了疾病机制。心肌细胞（心脏肌肉细胞）和成纤维细胞（形成结缔组织的细胞）都显示出与疾病相关的基因变化，表明病理反应涉及多种细胞类型之间的相互通信。
重新思考心房颤动为心房心力衰竭
引人注目的是，作者认为这些结果应促使对心房颤动的理解发生根本性转变。心房颤动中看到的心律失常可能是潜在心房肌功能障碍的症状，类似于心力衰竭中的心室功能障碍。
“转录因子的协调变化使我们得出结论，心房颤动实际上并不是一种与心力衰竭不同的疾病；它只是我们可能称之为‘心房心力衰竭’的一种表现，其表现之一就是心房颤动，”Moskowitz 说。“与其将其视为心房的一种心律失常，不如将其理解为一种模仿心力衰竭中心室细胞变化的心房肌病。”
解锁未来治疗途径
这一新视角可能对心血管疾病治疗产生重要影响。目前，心房颤动的治疗方法侧重于控制心脏的电节律，通常通过靶向调节电信号的离子通道。
Moskowitz 提出了一种更广泛的方法：“我们可能能够更上游地进行干预。与其直接对离子通道进行药物干预，不如更多地考虑心房对压力的反应，就像我们对心力衰竭中的心室所做的那样。像治疗心力衰竭一样治疗心房颤动可能是一条不同的途径。”
在正在进行的工作中，芝加哥大学医学中心的研究人员正在继续分析这些遗传和分子通路。他们已经识别出多个在TBX5被“调低”时受到破坏的心肌细胞中表达的信号基因，并正在研究补充这些信号是否可以预防心房颤动的发生。这种洞察与基础生物学的结合是转化医学进步的驱动力。
“这个交集是深入了解心房颤动及其治疗方法的沃土，”Moskowitz 说。“我们很兴奋，因为这项研究为未来的研究提供了许多候选方向。我们希望我们的工作能够应用于新的思维和干预措施，以寻求治愈。”
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