酒精使用障碍（AUD）影响全球约4亿人，是癌症、心血管疾病、肝病和中风等严重疾病的主要原因之一。除了这些身体影响外，AUD还深刻破坏了大脑中对学习、记忆和适应性至关重要的功能——这些是认知灵活性的关键元素。
现在，德克萨斯农工大学医学院的研究人员揭示了慢性酒精使用如何改变大脑信号通路，特别是它如何损害认知灵活性。他们的研究成果最近发表在《Science Advances》上，展示了胆碱能中间神经元（CINs）在此过程中的重要作用。
博士研究员黄振波（Zhenbo Huang）及其同事在王军（Jun Wang）博士的实验室中证明，酒精通过改变CINs的爆发-暂停放电模式，扰乱了大脑的适应能力。CINs是一类专门释放乙酰胆碱的关键神经递质的神经元，在大脑的纹状体中起着关键的“守门员”作用，通过调节多巴胺信号传导来影响奖励驱动的学习和动机。
“多巴胺神经元驱动大脑的奖励系统，而CINs则作为守门员，过滤激活这些神经元的刺激，”王军博士解释道，他是德克萨斯农工大学医学院的副教授。
研究人员使用先进的工具如光遗传学（利用光控制细胞），发现慢性酒精暴露动物模型中的CINs刺激产生了与未暴露于慢性酒精的模型不同的放电模式。通常情况下，CINs以“爆发-暂停”的模式放电：快速的活动爆发后紧接着是一个停顿，这对于学习新行为和适应变化至关重要。然而，在酒精暴露的模型中，这种放电模式显著紊乱，表现为更短、更弱的停顿，损害了关键的学习过程，例如反转学习。
“反转学习是认知灵活性的基石，”王军博士解释说，“它使个体能够在规则或环境发生变化时重新学习行为——这个过程高度依赖于乙酰胆碱信号。”
通过结合光遗传学（用于控制CIN活动）和光纤光度测量（涉及基因工程生物传感器以检测主体执行任务时乙酰胆碱的实时释放），研究团队发现了不同CIN放电阶段的独特作用。“爆发”阶段增加了CINs释放的乙酰胆碱，有助于消退学习——即旧行为的遗忘；而“暂停”阶段则导致CINs释放的乙酰胆碱减少，对于反转学习至关重要，其中新行为取代过时的行为。
这项开创性的研究揭示了酒精如何破坏这些机制，为AUD的广泛影响提供了新的见解。重要的是，研究结果提示了潜在的治疗靶点，以应对与AUD相关的认知障碍。
“CINs的爆发和暂停动态对于行为适应性至关重要，”王军博士说，“这项研究突出了它们的独特作用，并为探索类似机制如何影响其他条件奠定了基础，包括衰老和神经退行性疾病。”
王军团队继续研究CIN动态如何影响大脑健康，旨在将其发现转化为各种脑部疾病的创新治疗方法。
参考文献：
Zhenbo Huang 等，纹状体胆碱能中间神经元的动态反应控制行为灵活性，《Science Advances》，10，eadn2446（2024）。DOI:10.1126/sciadv.adn2446
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