背景
乳酸脱氢酶（LDH）是一种重要的代谢酶，在多种疾病的预后中具有显著价值。然而，LDH水平与癌症患者死亡风险之间的关系仍不明确。
方法
本回顾性队列研究纳入了1999年至2018年间参加国家健康与营养检查调查（NHANES）的4,337名癌症患者。暴露变量为血清LDH水平，结局为全因死亡率。协变量包括人口统计特征、人体测量指标、代谢指标和合并症。使用多变量Cox比例风险模型评估LDH与死亡率的关系，并通过广义加性模型和两段式Cox模型进一步探讨非线性关系。所有统计分析均使用EmpowerStats软件完成。
结果
在39,217.58人年的随访期间，共记录了1,779例死亡。经完全调整后，每增加10 U/L的LDH水平与5.0%的死亡风险增加相关（风险比[HR] = 1.05，95%置信区间[CI]: 1.03–1.07）。观察到LDH水平与死亡率之间存在U型关系，拐点为128 U/L，在此阈值以下死亡风险减少7%（HR = 0.93，95% CI: 0.89–0.97），在此阈值以上死亡风险增加8%（HR = 1.08，95% CI: 1.06–1.10）。这一模式在不同性别中一致，男性的最佳阈值为121 U/L，女性为136 U/L。
结论
LDH在癌症患者中表现出与全因死亡率的U型关联，并识别出了性别特异性的最佳范围。这些发现表明，处于识别范围内LDH水平的癌症患者生存结果有所改善。
引言
癌症是全球主要的健康挑战之一，发病率和死亡率不断上升。预计到2040年，美国的癌症幸存者人数将达到2600万，突显了解决这一问题的紧迫性。癌症患者面临生活质量下降、合并症风险增加、复发和死亡等严重挑战。代谢重编程是癌症的关键特征，代谢酶在肿瘤发展和结果中发挥关键作用。癌细胞改变的代谢特征不仅促进快速生长，还显著影响治疗反应和生存率。解决这些变化可能会彻底改变癌症治疗并改善许多患者的预后。
乳酸脱氢酶（LDH）是一种重要的代谢酶，它在糖酵解过程中促进丙酮酸和乳酸之间的转化。其作为癌症代谢的重要调节因子的作用不容忽视；LDH通过代谢重编程、微环境调节和免疫反应调节等基本机制推动肿瘤进展。通过促进有氧糖酵解（通常称为Warburg效应），LDH创造了一个酸性微环境，促进肿瘤侵袭和生长。此外，通过其酶促和非酶促功能确保能量稳态，支撑了癌细胞的快速增殖。重要的是，大量临床证据显示血清LDH水平升高与多种癌症（包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌和结直肠癌）预后不良之间存在强相关性。研究表明，高LDH水平与总体生存率降低以及肿瘤复发可能性增加有关。这些发现突显了LDH水平在癌症预后评估中的临床意义。
目前的研究表明，LDH是一种重要的代谢酶和非特异性炎症标志物。研究表明，LDH水平与各种疾病结果相关。LDH水平升高与不良健康结果相关。在重症监护中，LDH水平升高与ICU死亡率有很强的关联。一项针对1,800名危重患者的研究发现，LDH水平高于正常范围与ICU死亡率增加2.4倍相关。对于败血症患者，LDH水平≥250 U/L表明30天死亡风险增加69%，无论其他临床因素如何。在急性髓系白血病等血液系统恶性肿瘤中，LDH水平≥570 U/L对应60天死亡率为32.1%，而较低水平的患者为24.6%。在COVID-19大流行期间，LDH升高与重症和死亡率显示出强烈关联，研究报告称重症风险增加6倍，死亡风险增加16倍。在接受透析的慢性肾病患者中，LDH水平高于280 U/L与更高的全因和心血管死亡率相关。尽管有这些已建立的关联，LDH参考范围在不同疾病中有所不同：败血症≥250 U/L，急性髓系白血病≥570 U/L，透析患者>280 U/L。这种差异突显了LDH在不同疾病状态下的复杂关联。这强调了进行疾病特异性分析的必要性，以更好地理解LDH与特定人群临床结果的关系。
尽管对LDH在各种疾病中的研究广泛，但LDH水平与癌症患者死亡率结果之间的关系仍未完全表征。虽然许多研究强调了LDH在癌症结果中的作用，但对LDH与死亡率之间非线性关联和阈值效应的探索不足。因此，我们利用1999年至2018年的国家健康与营养检查调查（NHANES）数据开展了一项大规模队列研究。本研究旨在调查LDH水平与癌症患者全因死亡率之间的关联，并在大型基于人群的队列中描述这些关系的性质。
方法
研究对象和设计
本回顾性队列研究按照《加强流行病学观察性研究报告》（STROBE）报告指南进行和报告。NHANES是一项多阶段、复杂的调查，通过问卷和由国家健康统计中心进行的身体检查收集人口统计、社会经济、饮食和健康相关数据。研究人群来自1999年至2018年间进行的NHANES周期，共计157,121名参与者。在应用排除标准后，最终分析纳入了4,337名参与者。排除标准如下：年龄低于20岁（n = 97,013）、无癌症诊断（n = 55,069）、缺失生存状态（n = 2）和缺失血清LDH数据（n = 700）。NHANES协议获得了国家健康统计中心研究伦理审查委员会的批准，所有参与者均签署了书面知情同意书。数据获取和分析按照NHANES数据使用指南进行。
暴露变量和结局
在本研究中，暴露变量为LDH（单位：U/L）。LDH使用Beckman Synchron LX20上的比色法测定。根据血清LDH浓度分布和先前研究的方法，将参与者分为三组：最低三分位数（T1：≤121 U/L）、中间三分位数（T2：121-145 U/L）和最高三分位数（T3：>145 U/L）。LDH测量过程和其他协变量获取的详细信息可在<
结局变量为全因死亡率。通过国家健康统计中心将NHANES调查数据与国家死亡指数的死亡证明数据链接，使用一种经过充分记录和验证的匹配方法获得死亡数据。死亡随访数据从调查参与日期至2018年12月31日可用。没有匹配死亡记录的参与者在整个随访期间被视为存活。
协变量
协变量基于既定的流行病学证据，预先系统选择与全因死亡率相关的风险因素。完全调整模型全面考虑了潜在混杂因素，包含一系列连续和分类变量。连续变量包括年龄、体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯。BMI计算为体重（公斤）除以身高（米）平方（kg/m²）。分类变量包括性别、种族/民族、教育水平、吸烟状况、饮酒量和自报病史，包括冠状动脉疾病（CAD）、高血压（HTN）和糖尿病。具体定义如下：高血压定义为SBP ≥ 140 mmHg、DBP ≥ 90 mmHg或医生自我报告诊断；糖尿病定义为空腹血糖水平≥126 mg/dL或医生自我报告诊断。这种全面的协变量选择确保了在健康和生活方式因素的多个领域对潜在混杂因素进行了充分调整。
统计分析和缺失数据
本研究遵循疾病控制和预防中心（CDC）关于NHANES数据分析的指南，采用样本加权来解释方差，并以平均值±标准差或比例的形式呈现描述性统计数据。统计比较包括加权χ²检验用于分类变量和加权线性回归用于跨LDH三分位数组的连续变量。分析包括三个步骤：首先，使用Cox比例风险回归调整人口统计学、体检、合并症和实验室数据；其次，通过三次样条Cox回归和似然比检验评估LDH-死亡率关系中的非线性；第三，分层风险分析按性别评估死亡率风险，计算粗略和调整后的危险比（HR）及其95%置信区间（CI）。这种方法允许细致地检查LDH与死亡率风险的关联。
为了确保彻底的数据分析，我们通过将LDH类别的中位数值视为连续变量进行了敏感性分析。我们采用了五次重复的多重插补方法，利用马尔可夫链蒙特卡洛方法增强统计能力并减轻因缺失协变量可能带来的偏差。我们没有观察到插补前后的数据集有任何显著差异，使用插补数据确认了主要结果。所有分析均使用R统计包和EmpowerStats软件进行，双侧P值和显著性水平小于0.05。
结果
根据LDH水平分组的参与者基线特征
该研究纳入了4,337名参与者，他们被分为三个LDH三分位数：T1（≤121 U/L，n = 1,373）、T2（121–145 U/L，n = 1,513）和T3（>145 U/L，n = 1,451）。如表1所示，各三分位数在教育水平、血糖或甘油三酯方面没有显著差异（P > 0.05）。T3组的参与者显著比T1和T2组的参与者更老，平均年龄为68.48 ± 13.12岁（P < 0.001）。T3组中非西班牙裔黑人的比例更高（15.71%，P < 0.001），并且吸烟和饮酒的比例更低（分别为P < 0.001和P = 0.006）。此外，T3组参与者的BMI显著更高，为29.11 ± 6.97 kg/m²，SBP也显著更高，为137.08 ± 23.11 mmHg（两者均为P < 0.001）。他们还表现出总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平升高（分别为P < 0.001和P = 0.002）。
表1 研究人群的特征
LDH水平与全因死亡风险的关联
在总共39,217.58人年的随访期间，记录了1,779例全因死亡，导致整体死亡率为每千人年45.37例。为了检查LDH水平与死亡率之间的独立关系，我们开发了三个逐步调整潜在混杂因素的模型。如表2所示，在完全调整模型中，每增加10 U/L的LDH水平与全因死亡风险增加5%相关（HR = 1.05，95% CI: 1.03–1.07，P < 0.0001）。当将LDH作为分类变量分为三分位数时，与最低三分位数相比，中间三分位数的死亡风险没有显著差异（HR = 0.93，95% CI: 0.77–1.10，P = 0.38）。然而，最高三分位数的参与者显示出全因死亡风险显著增加了29%（HR = 1.29，95% CI: 1.07–1.56，P = 0.008）。观察到显著的剂量-反应关系（趋势P值= 0.003）。这些发现表明升高的LDH水平与全因死亡风险增加独立相关。
表2 LDH与全因死亡率的关联
LDH与全因死亡率的非线性关联
为了彻底研究LDH水平与死亡率之间引人注目的非线性关系，我们采用了Cox比例风险回归、广义加性模型和惩罚样条平滑技术。我们的发现（图2中的完全调整曲线）清晰地突显了显著的非线性关联，在100至150 U/L之间有一个拐点。低于这个阈值，死亡风险显著降低；相反，超过这个阈值，风险急剧上升并随着LDH水平的增加而加剧，显示出明显的非线性剂量-反应关系。
图2
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LDH与全因概率的剂量-反应关系。实线和虚线分别表示估计值及其95%置信区间。调整因素包括年龄、性别、种族、教育状况、吸烟、饮酒、自报冠心病、自报高血压、自报糖尿病、BMI、平均SBP、平均DBP、血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇。缩写：BMI，身体质量指数；CAD，冠状动脉疾病；DBP，舒张压；SBP，收缩压；HTN，高血压；LDH，乳酸脱氢酶
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进一步分析阈值效应（表3）精确定位了LDH拐点为128 U/L。值得注意的是，两段Cox比例风险模型相较于传统Cox模型提供了更好的拟合（对数似然比检验，P < 0.001）。当LDH水平低于128 U/L时，观察到与死亡率呈负相关（HR = 0.93，95% CI: 0.89–0.97，P = 0.0014）。相比之下，LDH ≥ 128 U/L的个体死亡风险显著增加8%（HR = 1.08，95% CI: 1.06–1.10，P < 0.0001）。这种稳健的非线性关系在三种逐步调整的模型中得到一致验证。在所有模型中，我们观察到一个以128 U/L为中心的一致双向关系，这加强了LDH水平与死亡风险之间不可否认的非线性关联。
表3 LDH对全因死亡率的阈值效应分析
性别特异性LDH与全因死亡率的非线性关系
性别是死亡率研究中众所周知的强混杂因素。为了解决这个问题，我们进行了性别分层分析，以检查LDH与全因死亡率之间的非线性关联（图3）。我们的研究结果显示，男性和女性都呈现出U形关系，但每个性别都有其特定的特征。两段Cox比例风险模型相较于标准Cox模型在两性中都显示出更好的拟合，所有对数似然比检验的P值均小于0.001。如表4所示，拐点在性别间显著不同：男性的阈值较低（121-122 U/L），而女性较高（129-136 U/L），这些值在所有三个模型中保持一致。对于男性，完全调整模型显示，当LDH作为连续变量分析时，每增加10 U/L与5%的死亡风险增加相关（HR = 1.05，95% CI: 1.03–1.07，P < 0.0001），当LDH水平低于121 U/L时，死亡风险降低9%（HR = 0.91，95% CI: 0.85–0.98，P = 0.0103），而LDH ≥ 121 U/L的个体死亡风险增加8%（HR = 1.08，95% CI: 1.06–1.10，P < 0.0001）。同样，对于女性，每增加10 U/L的LDH与3%的死亡风险增加相关（HR = 1.03，95% CI: 1.01–1.06，P = 0.0081）。LDH水平低于136 U/L的个体死亡风险降低8%（调整后HR = 0.92，95% CI: 0.86–0.99，P = 0.0181），而LDH ≥ 136 U/L的个体死亡风险增加6%（调整后HR = 1.06，95% CI: 1.03–1.09，P < 0.0001）。这些关系在所有三个逐步调整的模型中保持一致，且几乎没有减弱。在敏感性分析中，我们使用填补数据重新检查了LDH与全因死亡率之间的关联。结果定性未变（表5）。
图3
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血清LDH与全因死亡风险的性别分层剂量-反应关系。使用广义加性模型在男性和女性中发现了LDH与全因死亡率之间的显著U形关联（P < 0.001）。调整因素包括年龄、性别、种族、教育状况、吸烟、饮酒、自报冠心病、自报高血压、自报糖尿病、BMI、平均SBP、平均DBP、血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇。缩写：BMI，身体质量指数；CAD，冠状动脉疾病；DBP，舒张压；SBP，收缩压；HTN，高血压；LDH，乳酸脱氢酶
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表4 LDH阈值效应的性别分层分析
表5 LDH阈值效应对全因死亡率的分析：原始数据与填补数据对比
讨论
在这项针对癌症患者的大型队列研究中，我们考察了LDH水平（暴露变量）与全因死亡率（结局变量）之间的关系。利用较大的样本量，我们发现LDH水平与全因死亡率之间存在显著的U型独立关联，男女均如此。我们的阈值效应分析表明，当LDH水平超过128 U/L时，总体死亡风险显著增加，男性的具体阈值为121 U/L，女性为136 U/L。
在我们的研究中，我们发现LDH水平与全因死亡率之间存在U型关系。我们的综合分析揭示了一个关键的拐点，位于128 U/L，低于该点死亡风险降低，而高于该阈值，每单位LDH的增加与死亡风险增加8%相关。这一发现与最近在不同临床人群中进行的几项研究一致。例如，在涉及1,320名慢性阻塞性肺疾病患者的大型队列研究中，黄等人报道了LDH与全因死亡率之间的U型关系，最低死亡风险出现在约110 U/L处。此外，冯等人分析了406名非创伤性脑出血患者的数据，揭示了LDH与28天死亡率之间的L型关系。他们报告称，当LDH水平超过287.25 U/L时，死亡风险显著增加（HR = 3.05；95% CI：1.52–6.12）。与此一致，林等人展示了那些经历心脏骤停且LDH水平为335 IU/L的患者表现出显著更高的ICU死亡率（59.6%），而那些水平较低的患者为（44.1%）。值得注意的是，尽管这些研究在不同疾病人群中确定了不同的阈值，但它们共同支持了LDH与死亡率之间非线性关系的存在。这些研究为我们提供了LDH-死亡率关联在不同临床背景下的宝贵见解，而我们的发现特别有助于理解这些关系在癌症人群中的表现，并精确识别阈值和探索潜在的性别差异。
与以往的研究相比，我们的研究有几个创新之处。首先，这是首次系统调查LDH水平与预后的关系，特别是在癌症患者中。其次，我们确立了总体的最佳阈值为128 U/L，并发现了显著的性别差异，确定了男性为121 U/L，女性为136 U/L的最佳阈值。第三，我们采用了一种大规模队列设计，对关键混杂因素进行了全面调整，从而为LDH与死亡率之间的U型关系提供了更可靠的证据。这些发现具有重要的临床意义。我们建议在癌症患者的常规监测中考虑性别特异性的最佳LDH阈值，这可能会提高预后风险评估的准确性。此外，维持LDH水平在这些性别特异性的最佳范围内可以作为改善患者预后的治疗目标。
LDH是糖酵解途径中的关键酶，在细胞能量代谢中起着重要作用，尤其是在组织缺氧时期。LDH水平与疾病进展之间的关系涉及复杂的生理机制。LDH水平升高与死亡率增加相关，可以通过几个关键途径解释。首先，LDH是细胞损伤的敏感标志物。LDH水平升高直接反映了组织损伤和细胞死亡的程度。其次，高水平的LDH表明细胞能量代谢紊乱和线粒体功能障碍，这可能损害组织氧合。第三，LDH升高通常与全身炎症反应相关，这可能触发炎症介质的释放，导致多器官功能障碍。跨不同患者群体的研究表明了显著的关联。例如，在急性慢性肝衰竭患者中，LDH水平大于450 U/L与90天死亡率显著相关，HR为1.89（95% CI：1.45–2.46）。在重度腺病毒肺炎病例中，LDH水平超过500 IU/L与死亡风险显著增加显著相关，优势比为3.10（95% CI：1.62–5.92）。此外，在转移性前列腺癌患者中，高LDH水平与较差的总体生存率显著相关，HR为2.17（95% CI：1.91–2.47）。这些发现有助于我们理解不同疾病背景下LDH-死亡率的关联。LDH水平可以作为动态指标，与癌症患者的死亡风险和治疗反应相关。临床医生应考虑将LDH测量纳入常规评估，特别是用于根据不良结果的风险对患者进行分层并相应调整治疗策略。
在解读我们的研究结果时，应考虑几个重要的限制。首先，这项使用NHANES数据的观察性研究只能展示关联，而非因果关系，因为预设变量和测量并非专门设计用于我们的研究目标。其次，横断面设计限制了我们建立时间关系的能力，我们无法控制跨调查周期的数据质量。缺失数据可能引入选择偏差；然而，我们采用了多重插补方法来解决这一问题，并发现我们的主要发现保持一致。此外，NHANES数据仅限于美国的癌症患者，这可能限制我们结果的普遍性。最后，我们的研究容易受到内曼偏倚的影响，因为它仅包括在NHANES评估时幸存下来的癌症患者。这可能导致低估LDH水平与全因死亡率之间的关联，尤其是侵袭性恶性肿瘤的情况。这种偏倚可以帮助解释某些预后较差的癌症亚组中观察到的效果大小减少。
结论
总之，我们的研究表明，LDH水平与癌症患者的全因死亡率之间存在U型关系，在128 U/L（男性为121 U/L，女性为136 U/L）处存在一个关键阈值。低于该阈值，LDH水平与死亡风险降低相关，而在该点之上，LDH水平与死亡风险增加相关。这些发现增强了我们对癌症患者LDH-死亡率关联的理解，并揭示了这些关系中存在的重要的性别特异性差异。观察到的非线性模式提供了关于LDH水平和生存结果的有价值的基于人群的证据，这可能为未来研究提供信息，探讨这些关联背后的生物学机制。
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