经过数年寻找治疗射血分数保留型心力衰竭的方法，研究团队可能已发现突破性候选药物。该药物不仅在复杂动物模型中改善了心脏功能，还显示出有限的副作用，表明其有望转化为人类患者的实际疗法。图片来源：Stock
一种新型实验疗法有助于恢复硬化性心力衰竭模型中的心脏柔韧性。
马克斯·德尔布吕克分子医学中心（Max Delbrück Center）的米夏埃尔·戈特哈特（Michael Gotthardt）及其同事正与美国研究人员合作，开发一种针对广泛性心力衰竭的新药。这种心力衰竭会限制心脏正常充血能力。他们最新发表在《心血管研究》期刊上的研究表明，该实验性治疗能在模拟人类病情的复杂小鼠模型中提升心脏功能。
随着年龄增长，人体肌肉（包括心肌）自然变得不那么柔韧。这种弹性丧失会导致一种心力衰竭形式：心脏泵血功能仍有效，但因过度僵硬而无法在搏动间充分舒张和充血。
“目前尚无能降低这种心力衰竭——即射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）——死亡率的有效药物，”柏林马克斯·德尔布吕克分子医学中心转化心脏病学与功能基因组学实验室负责人米夏埃尔·戈特哈特教授表示。戈特哈特已花费十余年研究HFpEF的分子根源并探索逆转损伤的方法。
在最新发表的研究中，他与亚利桑那大学图森分校医学院长期合作者亨克·格兰齐尔（Henk Granzier）教授描述了他们的新化合物RBM20-ASO如何提升心肌柔韧性，并改善高度模拟人类HFpEF复杂特征的小鼠模型中的血液充盈能力。
“经RBM20-ASO治疗后，小鼠心脏显著更具顺应性，收缩后能更有效扩张并充血，”戈特哈特解释道。
肌联蛋白的弹性形态
“大多数HFpEF患者伴有肥胖、高血压、血脂异常或高血糖等共病，”该研究第一作者、现领导密苏里大学哥伦比亚分校独立研究组的梅·梅萨瓦辛（Mei Methawasin）博士表示，“我们首次在不仅发展出HFpEF、还伴有这些共病的小鼠身上测试该药物——以更准确模拟人类疾病。”
该药物是一种反义寡核苷酸（ASO）——一种短单链核酸分子，旨在降低剪接调节因子RBM20的含量及其活性。该因子在决定心肌细胞产生更具弹性或更僵硬版本的巨型蛋白肌联蛋白（作为心肌分子弹簧发挥作用）中起关键作用。
戈特哈特及其同事先前已证明，RBM20-ASO促使心肌细胞表达更多弹性肌联蛋白变体——类似于幼年心脏的特征——从而完全逆转遗传性动物模型中类似HFpEF的症状。
无需高剂量
“本研究还旨在确定最佳药物剂量以最小化副作用，包括免疫系统紊乱，”梅萨瓦辛表示。团队发现将RBM20水平降低约50%足以改善心脏舒张功能（即充血能力），同时不会损害其泵血强度（收缩功能）。
“即使在持续共病存在下，我们的治疗也显著降低了左心室僵硬度和心肌异常增厚，”戈特哈特补充道。此外，治疗动物的副作用较轻微。研究人员认为，通过延长给药间隔可进一步降低这些影响——他们计划在后续研究中验证此方法。
“我们的结果表明，使用ASO调节RBM20蛋白水平可能成为HFpEF的可行替代或辅助疗法——无论作为单一治疗还是联合治疗，它都能恢复舒张功能并限制进一步器官损伤，”戈特哈特表示。
在德国心血管研究中心和德国研究基金会支持下，他正计划与柏林夏里特德国心脏中心（Deutsches Herzzentrum der Charité）的同事合作，将该疗法推向HFpEF患者。但在临床转化前，该治疗策略将在猪模型中进一步评估，以验证其安全性和有效性。
参考文献：《Rbm20反义寡核苷酸缓解心肌代谢性心力衰竭（HFpEF）小鼠模型的舒张功能障碍》，作者：Mei Methawasin, Stefan Meinke, Michael H Radke, Gerrie P Farman, Zaynab Hourani, John E Smith, Wei Guo, Henk Granzier, Michael Gotthardt，2025年10月17日，《心血管研究》。DOI: 10.1093/cvr/cvaf171
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