图形摘要
关键词：药物发现与开发、计算机辅助药物设计（CADD）、未满足医疗需求、新分子实体（NMEs）、临床候选药物
摘要
为全面评估新药分子的药理特性与毒性特征，需开展临床前和临床研究。2020-2022年间，新药研发流程通过整合计算机辅助药物设计（CADD）显著缩短了发现阶段耗时。本文重点探讨了52种处于不同临床试验阶段的2020年后候选药物，涵盖抗癌、抗病毒、糖尿病治疗等10个治疗领域。研究包含详细药代动力学参数、作用机制及临床前评估数据，并强调合成策略将在后续研究中阐述。
1. 引言
自2003年人类基因组计划完成以来，OECD国家在药物研发上的投入增长约50%。尽管2010-2021年FDA批准新药数量波动（2016年22种，2020年53种），但新分子实体（NMEs）研发成本以年均13.4%速度增长。2020年新冠疫情期间，S-217622（Ensitrelvir）作为3CLpro非共价抑制剂，通过结构优化实现>600倍活性提升，展示了计算机辅助设计在加速研发中的作用。
2. 药物分类研究
2.1 抗癌药物
BMS-986260（TGFβR1抑制剂）在小鼠MC38肿瘤模型中显示口服有效性，但需调整给药方案以降低心血管毒性。MRTX1719（PRMT5抑制剂）通过片段筛选技术发现，对MTAP缺失癌症展现出合成致死效应。
2.2 抗病毒药物
S-217622（3CLpro抑制剂）通过虚拟筛选结合结构优化，对新冠病毒变异株保持强效活性，单日口服生物利用度达96.7%。JNJ-53718678（呼吸道合胞病毒融合抑制剂）在II期临床试验中展现对成人和婴儿的疗效。
2.3 抗菌药物
ETX0282（β-内酰胺酶抑制剂前药）与头孢泊肟联用，在治疗多重耐药肠杆菌感染中显示协同效应，口服生物利用度达98%。
2.4 自身免疫疾病
Lanraplenib（SYK抑制剂）作为第二代B细胞信号调节剂，对系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN）显示疗效，无pH依赖性药物相互作用。
2.5 阿尔茨海默病
RO7185876（γ-分泌酶调节剂）通过抑制Aβ40生成并提升Aβ37/Aβ38比例，规避Notch通路副作用，进入临床II期试验。
2.6 失眠与情绪障碍
ORN0829（双食欲素受体拮抗剂）以低脂溶性和短半衰期（0.238小时）为特点，1mg/kg剂量即可诱导睡眠，预测人体半衰期0.9-2.0小时。
2.7 糖尿病及其并发症
GNF2133（DYRK1A抑制剂）在糖尿病小鼠模型中增加β细胞增殖标志物Ki67和cyclin D1表达，但需解决胰腺外组织肥大效应。
2.8 心血管疾病
BMS-986235（FPR2激动剂）在小鼠心梗模型中通过促进炎症消解，改善心室功能，支持其作为心衰预防剂的潜力。
2.9 纤维化疾病
GLPG2451（CFTR增效剂）通过替换硫代苯胺核心结构，较前代药物Ivacaftor提升半衰期，实现每日一次给药。
2.10 代谢疾病与慢性疼痛
PF-06835919（KHK抑制剂）通过阻断果糖代谢初始步骤，抑制氧化应激与炎症反应，在非酒精性脂肪肝治疗中显示应用前景。
3. 结论
尽管新药研发周期仍需11.4-13.5年且失败率高达90%，2020年FDA批准53种新药（40种NMEs）标志着进展。CADD技术将先导物优化效率提升300-600倍，伴随诊断技术进步，预计2025年后研发成功率可提升至15%。需特别指出，52种候选药物中23种作用于肿瘤（43.4%），17种针对感染性疾病（32.7%），凸显当前研发重点。
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