急性冠脉综合征、心脏手术和结构性心脏介入是导致同种异体红细胞消耗最常见的原因，因其常伴有出血和贫血。目前由于缺乏数据支持以及强有力的证据和明确的指南推荐，输血使用存在较大差异。当前方法倾向于避免不必要的血液输注，将其限制在挽救生命的条件下；这种保守策略源于观察性和随机研究中自由和限制性红细胞输注策略结果往往有争议且不具结论性。未来研究的关键问题在于阐明输血在放大不良事件中究竟是积极参与者还是仅仅起到催化剂的作用。本文旨在总结当前文献数据并批判性分析心脏介入中红细胞输注的可用证据。
关键词：红细胞输注、急性冠脉综合征、心脏手术、结构性介入
- 引言
缺血性心脏病是心血管死亡的主要因素[1]。过去几十年中，随着预期寿命的增加和微创治疗手段的出现，瓣膜性心脏病的关注度大幅提高[2]。在这两种情况下，经导管管理结合抗栓治疗的应用降低了不良事件的风险，但同时也因贫血的高发率和患者的复杂性及脆弱性显著增加了出血及随后需要红细胞（RBC）输注的情况。
每年全球采集超过一亿单位的血液，而RBC输注是医院中最过度使用的程序之一。贫血会导致心血管患者组织缺氧[3]；另一方面，心脏介入中仍然较高的同种异体RBC输注使用则与短期和长期的不良影响相关[4, 5]。因此，减少不必要的RBC输注对于改善患者预后和优化有限资源的使用至关重要。安全的RBC输注实践取决于正确的适应症、适量的RBC输注量和及时的输注时机。
在急性冠脉综合征（ACS）和经导管手术或心脏手术背景下，确定RBC输注的最佳血红蛋白（Hb）阈值仍是一个未满足的临床需求，大多数信息来源于观察性研究和少数随机对照试验（RCTs）[6, 7]。
除了在危及生命的大出血中输血的无可争议价值外，在许多情况下，其益处的证据较少，且由于缺乏任何Hb阈值来指导临床医生，导致输血决策存在很大差异[8]。通常，即使真正目的为了减少组织缺氧——这是高术前风险患者的重要风险因素，与并发症和死亡风险增加相关[9]——RBC输注仍被用作简单的液体补充或纠正低于预期的Hb值的简单解决方案。
因此，理论上虽然RBC输注可以提高Hb水平，改善组织氧合和携氧能力，但不幸的是，同时输注血液也可能会导致心力衰竭、感染和炎症。此外，免疫介导反应和储存RBC或Hb氧亲和力的变化[10]可能解释了如急性肾损伤发生率增加和接受RBC输注的心脏病患者短期死亡率悖论性增加等不良结果[11, 12]。
血液输注在决定不良结果中的相对或绝对作用受到质疑，更倾向于以患者为中心的条件；更大的疾病负担、营养不良、慢性贫血和疾病、亚临床出血倾向、凝血功能障碍、周围血管疾病、慢性肾病和虚弱。这些因素识别出可能接受RBC输注的患者，因此关键问题仍然是它是不良结果的标志还是中介。
本综述旨在分析各种心血管环境中RBC输注的使用，并尝试定义临床风险收益比以指导高风险情景下的临床医生。
- 目前可用的输血建议
血液与生物疗法促进协会（AABB）最近发布了关于RBC输注的国际指南。专家组利用Cochrane系统评价和荟萃分析确定了最佳输血策略。对于成人人群，专家们审查了45项RCT——总共有20,599名患者[13]——包括2018年AABB指南发布后出现的众多试验扩展证据[14]，并与更宽松的Hb输血阈值（定义为9至10 g/dL）相比重新审视了基于Hb的限制性输血阈值（定义为7至8 g/dL）的输血阈值证据。
此外，对于成年人，在临床实践中非常常见的亚组——如既往存在冠状动脉疾病、心脏手术、骨科手术、肿瘤或血液学状况——被考虑用来检查特定RBC输血阈值的危害和益处。
分析由作者选择的45项包含成年参与者的RCT——其中8项涉及心脏手术，8项涉及重症监护，3项涉及急性心肌梗死（MI），作者一致认为最常见的宽松Hb输血阈值为9至10 g/dL，最常见的限制性阈值为7至8 g/dL。推荐“神奇数字”——7 g/dL Hb——的理由没有临床或生物学依据，期望7和8 g/dL之间有不同的结果，但作者只是遵循了试验策略。
考虑到住院且血流动力学稳定的成年患者类别，不包括血液学和肿瘤学疾病，目前指南推荐——具有中等证据水平——限制性输血策略，当Hb浓度<<7 g/dL时考虑RBC输注。然而，根据最大规模的试验，作者同意在心脏手术中采用Hb阈值为7.5 g/dL的“限制性”策略调整[15]，对于既往存在心血管疾病的患者采用8 g/dL的阈值。由于数据在问题发布时的不确定性，专家小组没有提出急性心肌梗死患者的输血阈值建议[16]，因为后来才获得了心肌缺血和输血（MINT）试验的结果[17]。
- 急性冠脉综合征
住院治疗急性冠脉综合征的患者中，贫血很常见，并与住院死亡率增加的风险相关[18, 19]。从病理生理学角度来看，RBC输注可以通过增强心肌组织的氧气供应减轻缺血损伤，从而潜在降低再梗死或死亡的风险。2014年美国心脏协会（AHA）指南[20]建议不要对Hb水平高于8 g/dL的稳定型ACS患者常规进行输血，而2023年欧洲心脏病学会（ESC）指南[21]由于缺乏足够的临床试验数据，未正式推荐ACS的最优输血策略。
之前的观察数据显示，使用宽松的RBC输注方法可能会增加短期和长期死亡率以及心肌再梗死的风险[22]。比较ACS中Hb引导的限制性和宽松输注策略的少量RCT[15, 23, 24]的长期结果数据有限，且结果不一致。在《急性心肌梗死患者限制性和宽松输血策略》（REALITY）试验[25]中，两组在30天内的复合结局发生率相似，符合非劣效性标准（限制性组11% vs 宽松组14%，相对风险（RR）0.79 [单侧97.5%置信区间（CI）0.00–1.19]）。但是，宽松输注策略组所有复合终点不良事件的数值较高，没有足够的统计效力证明限制性策略的优越性（单侧97.5% CI上限>>1.00）。
有趣的是，预先计划的一年随访结果显示了矛盾的结果。限制性策略未能在主要不良心血管事件（MACE）方面证明其非劣效性（限制性组35% vs 宽松组28%，RR 1.13 [单侧97.5% CI 0–1.43]），并且显示了更高的事件发生率，包括全因死亡率。
近期开放标签随机MINT试验[17]代表了在住院ACS患者中比较保守与宽松RBC输注策略的最大随机对照研究。共有3504名MI患者且Hb <<10 g/dL被随机分配到限制性策略组——允许但不要求Hb <<8 g/dL输注，强烈推荐Hb <<7 g/dL或复发性心绞痛输注——或宽松策略组；试验中，随机化后给予1个单位RBC输注，然后维持Hb >>10 g/dL直到出院或30天。主要终点为30天内的死亡或MI复合终点。试验显示两种方法在主要终点上无显著差异，并提示宽松策略组在降低主要终点方面有趋势优势（14.5 vs 16.9%，p = 0.07）。心脏死亡在限制性策略组中更为常见（分别为5.5%和3.2%；RR 1.74；95% CI，1.26–2.40）。宽松策略在死亡、复发性MI、缺血驱动的非计划冠状动脉再血管化或再住院方面始终显示出边际效益。在1型MI患者中，限制性输血策略导致更多的主要终点事件（RR 1.32；95% CI，1.04–1.67），而在2型MI患者中无明显效果（RR 1.05；95% CI，0.85–1.29）。
MINT宽松组的有前景发现为ACS患者管理提供了新的视角，与之前跨越不同患者群体和治疗的输血试验相比。这些结果并未被采纳用于制定当前推荐和支持这一有限资源作为所有MI后贫血患者的干预措施。
- 心脏手术中的RBC输注
心脏手术伴随着高围手术期并发症风险；其中，出血和术后贫血非常普遍[26, 27]。
围手术期出血是多因素触发的，包括药物、血液稀释、体外循环本身或次优外科止血引起的溶血[28, 29]。此外，接受心脏手术的患者有多种合并症可能增加出血和进一步并发症的风险[30]。
理想情况下，防止组织缺氧的Hb水平应指导RBC输注。确定进行RBC输注的具体Hb水平已被证明困难[9]，研究集中于降低输注RBC的阈值Hb以合理化管理——考虑到血液制品供应减少——并减少输注相关的风险。
此外，尽管通过同种异体RBC输注直接传播传染性病原体在发达国家相当低，但输血与免疫调节有关，可能影响感染风险[31]。
近年来，支持在心脏手术患者中使用限制性输血策略的证据不断增加。然而，结果存在争议，一些研究表明限制性策略在心脏手术中的安全性，而另一些则提出了担忧。
两项最大的比较RBC输注限制性策略的RCTs发现主要结果无差异。对于这些，Hb参数<<7.5g/dL——宽松——Hb<<9.0 g/dL在输血指示阈值降低（TITRe2）试验[32]中，Hb<<9.5g/dL在心脏手术输血要求（TRICS）试验[9]中。TITRe2研究记录了3个月内在主要复合结果中无差异；然而，该研究显示限制组的3个月死亡率更高（4.2%）对比宽松组（2.6%）。对TITRe2研究的进一步分析显示，比较限制性和宽松RBC输注实践在成本效益方面无优势——部分不可避免的差异与输注本身相关。同样，TRICS研究发现28天内主要复合结果和死亡率相似。最近的荟萃分析[33]——包括这些研究确认了这些策略之间无差异。总体而言，鉴于心脏手术患者的异质性和影响围手术期的因素，“一刀切”不太可能适用于心脏手术。因此，需要并期待一种更加个性化的方案[34]，强调在决定适当输血策略时仔细评估每位患者的风险因素和临床情况的重要性[35]。这种优化RBC输注的观点应通过实施本地协议来实现[36]。
- 结构性介入中的RBC输注
非冠状动脉心脏疾病的经导管治疗方法——主要是瓣膜修复或置换——为那些因危险因素或临床状况不适合手术的患者提供了可行的替代方案；然而，出血是结构性心脏介入期间常见的并发症，原因是各种因素：入路部位血管并发症频繁发生，主要由于大鞘尺寸导管的使用，需要抗栓治疗是因为部署了心内或血管内装置，而且接受这些程序的患者通常具有与虚弱、高龄或合并症相关的高内在出血风险[37, 38]。
在早期的荟萃分析[39]中，包括超过3500名接受经导管主动脉瓣植入（TAVI）的患者，任何出血的发生率为41%，威胁生命和严重出血的汇总发生率分别为15.6%和22.3%。输注仅在一小部分纳入的研究中有记录，至少输注一个RBC单位的汇总率为46%的患者。Kolte et al. [40]分析了国家住院样本数据库，报告了从2012年至2015年在美国进行的46,710例TAVI中RBC输注率为17.3%。有趣的是，RBC输注率从2012年第一季度的29.5%显著下降到2015年第三季度的10.8%(p << 0.001)。最近，在PARTNER-3试验中，使用第三代系统的低风险经股动脉TAVI患者30天内的输注率非常低（2.0%）[41]。在接受二尖瓣经导管边缘对边缘修复（M-TEER）的患者中，Körber et al. [42]报告任何出血的发生率为21.6%（7.4%为严重出血）。同样，在COAPT试验中，出血率为12.6%，重大或威胁生命的出血率为4.3%[43]。
在M-TEER患者中，重大或威胁生命的出血被报道为心血管死亡的独立预测因子，而轻微出血与硬终点无关[43]。
因此，RBC输注经常在经导管介入后经验性地给予。然而，关于其相对益处和最佳输注策略的共识[44]仍然难以捉摸，因为其使用似乎存在争议，有证据表明无论Hb浓度或下降如何，TAVI后都与更差的结果独立相关[45]。RBC输注本身是否代表结果的独立预测因子仍需澄清，未来还需要进一步的研究努力。
在经股动脉TAVI的具体设置中，通过《经导管主动脉瓣植入术的输血需求》（TRITAVI）注册研究，我们强调了输注患者的较高心血管风险与匹配的非输注患者相比[46, 47]。在这项大型多中心研究中，共招募了2587名患者，其中421例（16%）接受了RBC输注。经过倾向匹配后，确定了842名患者，RBC输注与增加的死亡率（风险比，2.07 [95% CI, 1.06–4.05]; p = 0.034）和急性肾损伤（风险比，4.35 [95% CI, 2.21–8.55]; p << 0.001）相关。在多变量Cox比例风险回归模型中，RBC输注与30天死亡率独立相关，不论主要血管并发症和严重出血。
证实这些数据，Kolte et al. [40]比较了7995对倾向匹配的输注和非输注TAVI患者，发现RBC输注与无出血患者的院内死亡率、感染和短暂性脑缺血发作/中风风险增加相关，但在明显出血的患者中并非如此。
因此，应谨慎使用RBC输注在TAVI患者中，虽然其效用和最佳阈值——尤其是在明显出血的患者中——仍需进一步前瞻性调查。
- 避免RBC输注的策略
随着时间推移，程序技术的逐步进步，加上围手术期并发症——如血管围手术期问题——的减少，以及最新假体在经导管程序中结果的改进，同时围手术期抗栓治疗的变化，引发了RBC输注数量的极端减少。
在经皮冠状动脉介入治疗中，系统性地使用桡动脉而非股动脉入路的转变发生在十多年前，这极大地减少了出血风险[48]；更复杂的程序仍需要更强效的抗栓治疗，但程序优化可能控制抗血小板治疗的持续时间，从而可以控制出血风险[49]。
在结构性介入中，较小的引入鞘尺寸、越来越多地使用经股动脉或血管内入路而非经心尖入路、先进代装置、操作者经验的提升、更好的患者选择以及将适应症扩展到基线风险较低的年轻患者都有助于当前出血和RBC输注率的降低[40]。为了确认这一趋势，可以在术前——识别围手术期风险因素，术中和术后实施几种做法。将结构性介入扩展到没有现场心脏手术的中心可能会逆转这一过程[50]。
年龄较大、女性、体型较小、存在周围血管疾病或慢性肾病都是已知的血管和出血并发症的风险因素，可以在术前评估和重视[4]。
此外，基线时贫血——患病率为60%——和凝血功能障碍——作为虚弱的指标，常与瓣膜病或冠状动脉综合征相关——显然是输血的最大预测因子。
铁剂补充或促红细胞生成素治疗、全面的营养评估以及严格的预处理方案检测选定患者的贫血可治原因——例如常有基线贫血并需要RBC输注的女性群体[47, 51]——可能会提高基线Hb水平，尽管这些预防措施未能改善结果。
此外，在经皮程序中，通过事先仔细选择入路部位避免血管并发症可以限制RBC输注的必要性；在程序过程中，更好地使用入路和闭合技术[52]以及控制的抗栓治疗——活化凝血时间引导的程序——可以减少血管入路和非入路部位的出血风险。术后，改变术后抗栓治疗——例如单一而非双重抗血小板治疗或在同时需要口服抗凝的情况下单一抗凝治疗——已被证明提高了安全性，因此被广泛且明确推荐为避免使用RBC输注的策略[53]。
对于接受TAVI的患者并发冠状动脉疾病（CAD）的管理需要格外小心，因为抗血小板治疗会增加出血风险。当前的证据虽来自观察性研究，但建议推迟TAVI后的经皮冠状动脉介入治疗（PCI），以控制这两种病理同时治疗期间聚集的不良事件[54, 55]。
- 结论
观察性和随机试验有助于指导临床医生采用限制性策略，而不将RBC输注视为液体补充或纠正低于预期Hb值的解决方案。将RBC输注识别为心脏介入中早期死亡和不良结果的独立预测因子，试验结果促进了避免不必要的血液输注并尽可能限制其使用以减少有害影响。因此，必须制定最佳和安全的输血阈值和协议以指导限制性策略。宽松策略可能在急性MI贫血患者中具有部分益处，但需要更多研究来增加关于最佳RBC输注策略的证据，并澄清目前有限的长期结果数据。
缩写词
AABB，血液与生物疗法促进协会；ACS，急性冠脉综合征；Hb，血红蛋白；MI，心肌梗死；M-TEER，二尖瓣经导管边缘对边缘修复；RBC，红细胞；RCT，随机对照试验；TAVI，经导管主动脉瓣植入。
作者贡献
所有作者（MF、EB、FR、JP、MA、FDD、PDG、FP和MZ）均平等参与概念和设计，并参与起草手稿和严格审查。所有作者最终批准了要发表的版本，并参与了工作以公开承担内容的适当部分责任。
伦理审批和参与同意
不适用。
致谢
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资金
本研究未获得外部资助。
利益冲突
作者声明无利益冲突。Francesco Pelliccia担任本期刊编辑委员会成员和特邀编辑，Marco Zimarino担任本期刊编辑委员会成员。我们声明Francesco Pelliccia和Marco Zimarino未参与本文的同行评审，并且无法获取其同行评审的相关信息。本文的整个编辑过程完全委托给Lloyd W. Klein和Antonio Mangieri负责。
参考文献
(全文结束)
