斯坦福医学院研究人员的一项研究表明，来自免疫学不匹配供体的血液干细胞和胰腺胰岛细胞联合移植完全预防或治愈了小鼠的1型糖尿病。1型糖尿病是由于免疫系统错误地破坏胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞而引起的。
在移植后，动物没有出现移植物抗宿主病——即由捐赠的血液干细胞产生的免疫系统攻击受体健康组织的疾病——并且宿主自身免疫系统对胰岛细胞的破坏被阻止。在为期六个月的实验中，这些动物不需要使用免疫抑制药物或胰岛素。
"将这些发现转化为人类应用的可能性非常令人兴奋。我们研究中的关键步骤——使动物拥有包含供体和受体细胞的混合免疫系统——已经在临床上用于其他疾病。我们相信，这种方法将对1型糖尿病或其他自身免疫疾病患者，以及需要实体器官移植的人产生变革性影响。"
Seung K. Kim医学博士、哲学博士，KM Mulberry教授，发育生物学、老年医学、内分泌学和代谢学教授
Kim是斯坦福糖尿病研究中心和北加州突破T1D卓越中心的主任，也是这项研究的资深作者，该研究于11月18日在线发表在《临床研究杂志》上。研究生和医学生Preksha Bhagchandani是该研究的主要作者。
研究背景
当前报告中的发现与Kim及其合作者2022年的一项研究相吻合，在该研究中，研究人员首先通过使用毒素破坏胰腺中产生胰岛素的细胞，使小鼠产生糖尿病。然后，他们通过温和的移植前治疗，使用针对免疫系统的抗体和低剂量辐射，随后移植来自无关供体的血液干细胞和胰岛细胞，治愈了这些小鼠。
当前研究解决了一个更复杂的问题：治愈或预防由自身免疫引起的糖尿病，即免疫系统自发破坏自身胰岛细胞的情况。在人类中，这被称为1型糖尿病。与诱导性糖尿病研究不同——在诱导性糖尿病研究中，研究人员的目标是防止受体免疫系统排斥捐赠的胰岛细胞——自身免疫小鼠中的移植胰岛细胞面临两个威胁：它们不仅是外来的，而且容易受到错误免疫系统对胰岛细胞的自身免疫攻击，无论其来源如何。
"与人类1型糖尿病一样，这些小鼠发生的糖尿病是由免疫系统自发攻击胰腺胰岛中产生胰岛素的β细胞引起的，"Kim说。"我们不仅需要替换已经丢失的胰岛，还需要重置受体的免疫系统，以防止胰岛细胞持续被破坏。创建混合免疫系统实现了这两个目标。"
不幸的是，导致这些小鼠发生自身免疫性糖尿病的固有特征也使它们更难为成功的血液干细胞移植做准备。
研究人员找到的解决方案相对简单：Bhagchandani和博士后研究员、研究合著者Stephan Ramos博士在研究人员2022年发现的移植前方案中添加了一种用于治疗自身免疫疾病的药物。这样做的结果是，在移植血液干细胞后，形成了由供体和受体细胞组成的免疫系统，并成功预防了19只动物中全部19只的1型糖尿病发展。此外，在9只已经发展成长期1型糖尿病的小鼠中，有9只通过联合血液干细胞和胰岛移植治愈了疾病。
由于研究人员给予小鼠的抗体、药物和低剂量辐射已经在临床上用于血液干细胞移植，研究人员认为将这种方法转化为1型糖尿病患者的治疗是一个合乎逻辑的下一步。
理论基础
该研究建立在已故免疫学和风湿病学教授Samuel Strober医学博士、哲学博士及其同事的工作基础上，其中包括研究合著者、医学教授Judith Shizuru医学博士、哲学博士。他们和其他斯坦福研究人员已经表明，来自部分免疫学匹配的人类供体的骨髓移植允许受体形成混合免疫系统，并随后长期接受来自同一供体的肾脏移植。在某些情况下，Strober和他的同事表明，移植的供体肾脏功能持续数十年，无需使用抑制排斥反应的药物。
血液干细胞移植可用于治疗血液和免疫系统的癌症，如白血病和淋巴瘤。但在这些情况下，治疗癌症和替换受体血液和免疫系统所需的高剂量化疗药物和辐射通常会导致严重的副作用。Shizuru和同事们设计了一种更安全、更温和的方法，为患有非癌症疾病（如1型糖尿病）的受体准备供体血液干细胞移植——仅将骨髓抑制到足以让捐赠的血液干细胞扎根并发育的程度。
"基于我们和其他人多年的理论研究，我们知道血液干细胞移植也可能对广泛的自身免疫疾病有益，"Shizuru说。"挑战一直在于设计一种更温和的预处理过程，将风险降低到患有自身免疫缺陷（可能不会立即危及生命）的患者愿意接受治疗的程度。"
"现在我们知道，捐赠的血液干细胞重新教育受体动物的免疫系统，不仅接受捐赠的胰岛，而且不攻击其健康组织，包括胰岛，"Kim说。"反过来，捐赠的血液干细胞及其产生的免疫系统学会不攻击受体的组织，从而避免了移植物抗宿主病。"
未来展望
使用这种方法治疗1型糖尿病仍面临挑战。胰腺胰岛只能在供体死亡后获得，而血液干细胞必须来自与胰岛相同的供体。目前尚不清楚通常从一个供体分离的胰岛细胞数量是否足以逆转已建立的1型糖尿病。
但研究人员正在寻找解决方案，可能包括从多能人类干细胞在实验室中生成大量胰岛细胞，或寻找提高移植供体胰岛细胞功能和存活率的方法。
除了糖尿病，Kim、Shizuru及其同事预计，他们开发的这种更温和的预处理方法可以使干细胞移植成为类风湿关节炎和狼疮等自身免疫疾病，以及镰状细胞贫血等非癌症血液疾病（目前的血液干细胞移植方法仍然较为严苛），或不匹配实体器官移植的可行治疗方法。
"安全重置免疫系统以允许持久器官替代的能力可能迅速带来重大医学进步，"Kim说。
该研究由美国国立卫生研究院（资助编号T32 GM736543、R01 DK107507、R01 DK108817、U01 DK123743、P30 DK116074和LAUNCH 1TL1DK139565-0）、北加州突破T1D卓越中心、斯坦福Bio-X、Reid家族、H.L. Snyder基金会和Elser信托基金、斯坦福VPUE研究奖学金以及斯坦福糖尿病研究中心资助。
来源：
斯坦福医学院
期刊参考：
Bhagchandani, P., 等 (2025). CD117抗体预处理后通过胰岛和造血细胞移植治愈小鼠自身免疫性糖尿病. 《临床研究杂志》. doi: 10.1172/jci190034
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