阿尔茨海默病（AD）是一种导致记忆丧失和认知能力下降的毁灭性疾病，目前尚无治愈性治疗方法。在生活方式因素中，体育活动可能是维护大脑健康的最强有力防御手段之一。
越来越多的证据表明骨骼肌功能与认知健康密切相关。佛罗里达大西洋大学及其与诺和诺德基金会基础代谢研究中心的合作团队将这一证据推进到新高度，揭示对抗阿尔茨海默病的关键不仅在于大脑，还可能存在于我们的肌肉中。
这项发现的核心是组织蛋白酶B（Ctsb），该蛋白质长期被用于癌症和脑损伤研究，同时也作为一种肌肉因子发挥作用——即运动时肌肉释放的、能影响记忆功能的分子。这项发表在《衰老细胞》期刊上的新研究，探索了通过基因疗法在肌肉中特异性表达Ctsb是否能保护阿尔茨海默病小鼠模型的脑功能。在该方法中，小鼠被给予病毒载体——一种含有Ctsb基因的无害工程病毒，它进入肌细胞并在组织中表达Ctsb。这些小鼠携带模拟该疾病关键症状（包括记忆丧失和淀粉样蛋白病理）的人类基因突变。
研究结果令人瞩目。肌肉接受Ctsb治疗的小鼠未出现阿尔茨海默病典型的记忆缺陷。此外，学习和记忆所必需的脑区——海马体中的新神经元生长得以保留。事实上，它们的脑部、肌肉和血液蛋白谱更接近健康小鼠。这表明增加肌肉组织中的Ctsb可能提供对抗阿尔茨海默病效果的保护作用。
"我们的研究首次证明，在肌肉中特异性表达组织蛋白酶B可预防阿尔茨海默病小鼠模型的记忆丧失并维持脑功能，"佛罗里达大西洋大学查尔斯·E·施密特医学院生物医学科学副教授、施蒂尔斯-尼科尔森脑研究所（SNBI）成员亨丽埃特·范·普拉格博士表示。"研究结果表明，通过基因疗法调节肌肉Ctsb，甚至可能通过药物或运动——可通过促进脑细胞生长、恢复蛋白质平衡和重新调整脑活动来减缓或逆转记忆衰退。"
有趣的是，该疗法并未减少阿尔茨海默病的标志性特征，如炎症或斑块（这些通常被视为主要治疗靶点）。尽管存在这些持续的疾病迹象，脑功能仍得到改善，表明Ctsb可能通过尚未充分探索的途径支持记忆和认知——可能是通过恢复大脑产生对成人神经发生、突触可塑性以及学习和记忆至关重要的蛋白质的能力。
"我们早就知道体育活动有益大脑，但这项研究让我们更接近理解其分子层面的机制，"哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心副教授、共同通讯作者阿图尔·S·德什穆克博士表示。"肌肉不仅是机械组织，更是与大脑进行强力沟通的媒介。这为利用人体自身生物学对抗神经退行性疾病开辟了令人兴奋的治疗可能性。"
然而，该效果在健康小鼠中并不相同。当Ctsb给予无阿尔茨海默病的小鼠时，似乎损害了它们的记忆，这可能源于健康小鼠与阿尔茨海默病小鼠肌肉对基因疗法载体的不同处理方式。
尽管仍需更多研究（尤其是人类研究），但这项研究为日益增多的证据增添了新内容：肌肉与大脑深度关联，改善肌肉健康可能为治疗甚至预防神经退行性疾病提供新途径。
"尽管仍有许多未知，我们的工作强化了一个有力观点：保护大脑的路径可能始于身体内部，"范·普拉格表示。"靶向肌肉可能成为一种新型、低成本、非侵入性的神经退行性疾病治疗干预手段，使更多患者能够受益。"
研究共同作者包括第一作者SNBI的亚历杭德罗·平托、哥本哈根大学的哈扎尔·海图拉尔博士、SNBI的卡西奥·莫赖斯·洛斯博士，以及其他来自施密特医学院、查尔斯·E·施密特科学院、SNBI、哥本哈根大学、北卡罗来纳大学教堂山分校以及法国瓦尔邦纳分子与细胞药理学研究所的研究人员。
"这些研究在理解运动（特别是肌肉衍生分子）如何支持大脑健康的机制方面迈出了重要一步，"SNBI执行主任、神经科学大卫·J·S·尼科尔森杰出教授兼施密特医学院生物医学科学教授兰迪·布莱克利博士表示。"通过展示肌肉信号如何深刻影响记忆和认知，这项工作显著增进了我们对身体与大脑复杂联系的认识。该研究不仅对开发治疗阿尔茨海默病的新药物具有相关性，更是阐明如何识别源自健康生活方式的生物因素、并可能支持抵御衰老挑战的有力例证。"
本研究获得诺和诺德基金会对德什穆克的资助、美国国立卫生研究院对北卡罗来纳大学医学院塔尔·卡夫里博士的资助，以及佛罗里达州卫生部埃德和埃塞尔·摩尔阿尔茨海默病研究项目的资助。
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