2021年运动障碍学会虚拟大会报道
研究表明，处于研发阶段的口服神经活性甾体正向变构调节剂SAGE-324/BIIB124（简称SAGE-324）对治疗原发性震颤有效，但耐受性问题可能限制其临床应用。
这项2期KINETIC试验纳入原发性震颤患者，结果显示：接受SAGE-324治疗28天的患者在第29天上肢震颤显著减轻，达到研究主要终点。然而，中重度治疗相关不良事件（TEAEs）导致大量患者终止治疗或退出研究。
研究结果在国际帕金森病与运动障碍学会大会上公布。
作用机制
美国约有640万成年人受原发性震颤影响。据美国神经病学学会统计，现有药物对30%-50%患者无效，且过去50年美国食品药品监督管理局（FDA）未批准任何新药。目前用于治疗的多种药物中，仅普萘洛尔获得FDA正式批准。
γ-氨基丁酸（GABA）系统的抑制性信号传导缺陷可能与原发性震颤的病理生理相关，因为GABA能系统是大脑主要的神经抑制系统。
SAGE-324是一种GABAA受体的甾体正向变构调节剂，通过作用于神经元突触远端增强GABA能（抑制性）信号传导。
在2期多中心KINETIC试验中，研究人员纳入69名18-80岁患者。根据原发性震颤评定量表（TETRAS）第4项评分≥10分的标准，这些患者均被确定为中重度原发性震颤。
受试者在28天洗脱期内未服用震颤治疗药物，随后以1:1比例随机接受每日一次SAGE-324 60mg（n=34）或安慰剂（n=35）治疗。允许进行剂量调整。
两组患者在年龄（SAGE-324组平均69.4岁 vs. 安慰剂组64.7岁）和利手（SAGE-324组85.3%为右手 vs. 安慰剂组88.6%）方面基本匹配。女性在药物组占比35.3%，在安慰剂组占比57.1%。
试验主要终点为第29天（末次给药后1天）TETRAS量表第4项测量的上肢震颤较基线的变化。另设2周随访期，在第42天进行评估。
达到主要终点但退出率高
SAGE-324组和安慰剂组的基线平均TETRAS运动功能量表第4项评分分别为12.82和12.28。
第29天，SAGE-324组（n=21）较基线的最小二乘均值差为-2.31，安慰剂组（n=33）为-1.24（P=0.049）。但在第42天随访中，两组差异消失。
赛智生物技术公司首席研究员Kemi Bankole医学学士、外科学士表示："SAGE-324组患者震颤幅度较基线降低36%，而安慰剂组仅降低21%，这种上肢震颤评分的显著改善对多数原发性震颤患者具有临床意义。对于中重度震颤患者，41%的改善幅度将产生明显的临床获益。"
赛智公司副总裁Helen Colquhoun医学学士、外科学士补充："我们认为TETRAS评分>12的中重度震颤患者，构成了当前寻求诊断和治疗的原发性震颤患者主体。"
对于基线震颤更严重的亚组（TETRAS评分≥12），SAGE-324组震颤幅度降低41%（-2.75），而安慰剂组仅降低18%（-1.05；P=0.0066）。但第42天随访中，这种药物效应同样消失。
SAGE-324的耐受性问题突出，导致频繁的剂量调整、治疗中断和研究退出。34名用药患者中13人退出试验，而35名安慰剂患者仅2人退出。
SAGE-324组大多数TEAEs为中重度，而安慰剂组多为轻度。
接受SAGE-324治疗的患者最常见不良反应为嗜睡（67.6%）和头晕（38.2%），其次为平衡障碍、复视、构音障碍和步态异常。安慰剂组嗜睡发生率为5.7%，头晕为11.4%。两组均无死亡病例。
Colquhoun博士表示这些发现"符合我们对60mg剂量的预期"。
超过三分之一的SAGE-324组患者在试验结束前终止治疗，持续治疗往往需要降低剂量：仅24%的患者完成60mg剂量试验，15%完成45mg剂量，24%完成30mg剂量。
Colquhoun博士指出，公司计划今年晚些时候启动2b期剂量范围研究，以优化剂量方案，在保证震颤持续控制的同时改善耐受性。
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