德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，一种实验性表观遗传疗法通过激活Hippo信号通路，在治疗耐药性急性髓系白血病(AML)中仍保持有效性。Hippo信号通路是一种与癌症生长和药物耐药性相关的肿瘤抑制通路。
在临床前模型中，低甲基化药物NTX-301比标准低甲基化疗法更有效，并且在治疗耐药性和TP53突变型AML中保持抗白血病活性。研究人员还发现，该疗法通过靶向表观遗传改变激活了Hippo信号通路，揭示了一个先前未被认识的可能有助于其抗白血病效果的机制。
这些发现为疾病在一线治疗后复发的患者提供了一种潜在的新策略，包括那些具有TP53突变的患者，这是AML中风险最高的形式之一。这项研究由白血病系教授Michael Andreeff医学博士、哲学博士和Bing Z. Carter哲学博士领导，发表在《临床癌症研究》(Clinical Cancer Research)杂志上，该杂志是美国癌症研究协会的期刊。
"白血病细胞具有极强的适应性，常常在治疗后找到新的生存途径。这些发现表明NTX-301可能同时破坏这些生存机制中的几个，同时重新激活通常抑制细胞生长的通路。这种双重效应可能有助于解释为什么NTX-301在一些最耐药的AML形式中仍然有效。"
Michael Andreeff，医学博士、哲学博士，白血病教授
为什么某些白血病会产生治疗耐药性？
对于许多AML患者来说，低甲基化药物和维奈托克的一线联合治疗最初效果良好，但耐药性和复发仍然很常见。
这一挑战在具有TP53基因突变的AML中尤为显著，TP53基因通常帮助细胞对损伤做出反应并防止不受控制的生长。当该基因发生突变时，白血病细胞可能对治疗产生耐药性并更难被消除。
为什么NTX-301在耐药性白血病中仍然有效？
在这项研究中，NTX-301在多种治疗耐药性AML的临床前模型中进行了评估，包括具有获得性耐药性的AML患者来源异种移植(PDX)模型。该疗法持续比常用的低甲基化药物阿扎胞苷更有效地降低白血病细胞存活率。
重要的是，NTX-301在已经对低甲基化疗法和维奈托克产生耐药性的白血病细胞中仍然有效，并且在TP53突变型AML模型中显示出抗白血病活性。在耐药性白血病样本中与维奈托克联合使用时，NTX-301产生了比单独使用任一治疗更强的抗白血病效果。这种组合不仅对白血病母细胞有效，而且对白血病干细胞和祖细胞也有效，后者被认为导致疾病持续和复发。
为什么Hippo通路激活很重要？
为了理解为什么NTX-301比现有药物更有效，研究人员分析了DNA甲基化的改变，这是一个可以在不改变基础遗传密码的情况下开启或关闭基因的过程。与目前广泛影响DNA甲基化的低甲基化疗法不同，NTX-301专注于一组更精选的基因和通路，包括作为自然细胞生长调节器的Hippo通路。
NTX-301增加了关键Hippo通路基因的活性，同时降低了YAP（一种与癌细胞存活、治疗耐药性和干性频繁相关的蛋白）的活性。这些发现表明Hippo通路的再激活可能是该疗法在耐药性白血病模型中保持有效的一个重要原因，并可能代表一种克服AML治疗耐药性的新策略。
这项研究的下一步是什么？
需要进行更多研究来确定这些结果是否能转化为患者，并确定哪些人群可能获益最大。研究结果表明，复发性AML、维奈托克耐药性疾病和TP53突变患者可能是未来临床评估的重要群体。
"这项研究的一个令人鼓舞的方面是，它既确定了潜在的治疗机会，又提供了其可能有效的生物学解释，"Carter说。"这些结果为继续临床开发提供了依据，并表明靶向Hippo信号传导可能有助于解决AML的治疗耐药性问题。"
【全文结束】