德国神经退行性疾病研究中心（DZNE）、慕尼黑大学（Ludwig-Maximilians-Universität München，LMU）和慕尼黑工业大学（Technical University of Munich，TUM）的研究人员发现，与阿尔茨海默病和癌症相关的酶“γ-分泌酶”根据复杂的分子特征选择其反应伙伴。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，提出了一种结合生物化学与可解释性人工智能（AI）的方法来解读该酶的识别机制。这种新方法有助于更好地理解γ-分泌酶在疾病中的作用，并可能对药物开发产生积极影响。
γ-分泌酶是一种属于“蛋白酶”类别的酶，在阿尔茨海默病和癌症中起着关键作用。它存在于许多细胞的膜中，包括神经元，在那里它像一把剪刀一样切割其他膜结合蛋白。
在阿尔茨海默病中，这种切割作用发生在所谓的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein）上。然而，这种酶的应用范围很广：它有超过150个已知的目标，也被称为“底物”。到目前为止，为什么γ-分泌酶会分解这些特定分子一直是个谜。
“与大多数蛋白酶不同，γ-分泌酶并不针对一个明确的序列模式。这使得使用传统计算方法预测其反应伙伴变得困难，” DZNE和LMU的研究小组负责人Harald Steiner教授表示。
为了克服这一障碍，DZNE、LMU和TUM的科学家们联合起来，组建了一个由计算生物学、膜生物化学和神经退化研究专家组成的跨学科团队。
“我们想弄清楚是什么使一种蛋白质成为γ-分泌酶的目标。我们没有在蛋白质序列中寻找模式，而是开发了一种新的基于人工智能的方法，我们称之为比较物理化学分析法（Comparative Physicochemical Profiling，简称CPP）。通过这种方法，我们分析了已知底物的物理和化学性质，以寻找隐藏的相似之处，”共同第一作者Stephan Breimann博士解释道。“我们的方法提供了一种称为可解释性人工智能的技术。它不仅能预测目标，还能帮助理解其背后的逻辑。”
目前的研究结果表明，在切割位点附近，γ-分泌酶的底物共享一种独特的物理化学特征。除了局部的螺旋结构外，这种特征还包括当酶结合底物时能够采用替代构象的能力。这些动态特性似乎对于在细胞膜的特殊环境中进行分子识别至关重要。
“这是一个显著的特征，尽管它并不是与非底物之间的唯一区别。我们发现，γ-分泌酶的底物是由一系列物理化学特性的总和来定义的，” Breimann说道。
通过这种新方法，研究人员确定了160种可能的底物。此前这些蛋白质均未与γ-分泌酶关联。在当前的研究中，其中11种蛋白质（包括一些与免疫调节和癌症相关的蛋白质）已被实验验证为底物。
鉴于该酶存在于细胞膜中——病理过程可能发生的地方——当前的发现可能有助于更好地理解γ-分泌酶在疾病中的作用。然而，研究人员强调，他们的工作影响远不止这一特定的酶。
“CPP框架可以适应于研究其他蛋白酶和受体系统，为理解健康和疾病中的分子识别提供强大的工具，” Steiner表示。“展望未来，我们希望我们的方法能有助于设计具有更高特异性和更少副作用的药物。”
更多信息：Stephan Breimann等，Charting γ-secretase substrates by explainable AI，《Nature Communications》（2025年）。DOI：10.1038/s41467-025-60638-z
期刊信息：《Nature Communications》
提供单位：German Center for Neurodegenerative Diseases
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