一项新研究表明，一种全新的第一类口服疗法在治疗糖尿病和肥胖症方面具有巨大潜力，同时不会导致肌肉质量的流失。
这项新研究由临床阶段的瑞典生物技术公司Atrogi主导，并包括来自莫纳什医药科学研究所（MIPS）的研究人员。研究成果已发表在《细胞》杂志上。该国际研究团队详细阐述了Atrogi候选药物“ATR-258”（在研究中称为化合物15）的变革性潜力，该药物已经成功完成了第一阶段的临床试验。
通过整合全球跨学科的专业知识，研究人员通过临床前和临床研究共同证明，ATR-258不仅在治疗2型糖尿病和肥胖症方面表现出色，还减少了心脏、肌肉和胃肠道副作用的可能性，相较于标准治疗和其他近期开发的药物如司美鲁肽（例如Ozempic、Wegovy）更具优势。
ATR-258是一种新型候选药物，当它结合到“β-2肾上腺素受体”（β2-AR）时，会引发有利的生理反应。这种G蛋白偶联受体（GPCR）在激活时对调节骨骼肌中的葡萄糖摄取起着关键作用。
MIPS团队，包括荣休教授Roger Summers、Dana Hutchinson博士和Seungmin Ham博士，通过识别并确定包括ATR-258在内的候选药物的选择性、效力和功效，提供了临床前证据。所有被研究的化合物在糖尿病和肥胖症的临床前模型中表现优异，并显示出比当前市场上的治疗方法更低的副作用风险。ATR-258因其不仅能够治疗糖尿病和肥胖症，还能促进肌肉生长而成为首选候选药物。
Summers教授表示，在《细胞》研究中，MIPS团队描述了β2-AR的“通路选择性激动剂”，这些激动剂倾向于与“G蛋白受体激酶”（GRK）耦合，这对促进肌肉中的葡萄糖摄取至关重要，从而奠定了ATR-258作为更精准治疗2型糖尿病和肥胖症且副作用更少的潜力。
“GRK在调节GPCR活性中起着至关重要的作用，因此我们寻找的是那些弱激活β2-AR并优先与GRK交互以改善肌肉吸收的候选药物，而不是与其他蛋白质（如异三聚体Gs蛋白和β-arrestin）交互，后者会导致副作用和脱敏。”Summers教授说道。
“一系列筛选方法帮助我们识别了这些GRK偏向的β2-AR部分激动剂，这为ATR-258的进一步开发奠定了基础，目前该药物已进入临床试验阶段，为2型糖尿病和肥胖症患者提供了一种潜在令人兴奋的新口服胶囊选择，且没有常见的副作用。”
2型糖尿病及相关代谢疾病是一个日益严重的全球性健康问题，预计到2030年将影响全球7%的人口。近年来，司美鲁肽彻底改变了2型糖尿病和肥胖症的治疗方式，但越来越多的证据表明，服用这些药物的个体可能会失去大量肌肉质量。
Hutchinson博士表示，ATR-258代表了治疗代谢疾病和肌肉减少症（与年龄相关的骨骼肌质量和功能丧失）的下一代疗法。
“ATR-258是一种合成小分子，具有良好的药代动力学特性，在第一阶段临床试验中每天只需服用一次胶囊，相比注射疗法更加简单且患者友好，”Hutchinson博士说。
“早期药物发现方法的应用使得这一药物成为可行候选药物，加上Atrogi主导的临床试验，都显示出了识别和开发未来代谢疾病和肌肉减少症药物的巨大前景。”
Ham博士表示：“迄今为止，ATR-258在整个药物发现和开发管道中展现了巨大的协作努力，从早期发现一直到临床试验。能够成为这个团队的一员，为全球患有2型糖尿病和肥胖症的人们提供如此有希望的新选择，真的非常令人兴奋。”
Atrogi的首席科学官兼创始人Tore Bengtsson教授表示：“这篇论文是我们二十多年来对β2-肾上腺素受体信号研究的成果，代表着代谢医学的重大进步。我们首次证明可以完全分离代谢益处和心血管风险——这是开发基于β激动剂疗法的主要障碍。这为治疗不仅仅是糖尿病，还包括多种代谢功能障碍开辟了新的可能性。”
下一步，Atrogi将推进ATR-258进入两个第二阶段试验，以评估其对身体成分、肌肉质量和功能以及代谢参数的影响。第一个试验名为ATTRACTIVE-3，将在健康志愿者中评估概念验证；ATTRACTIVE-4则将评估该化合物作为GLP-1激动剂辅助疗法在肥胖患者中的效果。
本论文的重要贡献者还包括卡罗林斯卡学院生理学与药理学系的Shane Wright，以及来自世界各地其他领先研究机构的贡献者，包括斯德哥尔摩大学、哥本哈根大学、诺丁汉大学和昆士兰大学。
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