摘要
肥胖是心房颤动（AF）的主要风险因素，部分原因是心外膜脂肪组织（EAT）体积增加后直接与邻近心肌相互作用。然而其具体机制尚不明确。本综述探讨了用于研究EAT介导AF的动物模型、人体组织和体外研究，这些模型有助于理解细胞和分子层面的相互作用，并可能揭示新的治疗靶点。
引言
心房颤动是最常见的临床相关心律失常，全球患病率约6,000万例。其特征是心房肌快速不规则活动，导致心悸、呼吸困难等症状，且使中风风险增加5倍，心力衰竭风险增加2倍。随着人口老龄化，AF的健康和经济负担将持续加重。
AF与糖尿病、高血压、饮酒、年龄和肥胖等多种风险因素相关。肥胖被多项研究证实为AF的独立危险因素，其机制涉及EAT通过促进心肌病理性改变导致心律失常。临床研究显示AF患者EAT厚度增加，且EAT厚度比总体脂肪量更能预测AF风险，这表明传统肥胖指标如BMI无法准确反映EAT的复杂性。
尽管临床研究揭示了EAT与AF的关联，但其分子和细胞层面的病理生理机制仍不明确。本研究重点探讨研究人员如何利用人体组织样本、动物模型和细胞模型研究肥胖、EAT与AF之间的分子机制，强调开发能够进行高通量筛选的人源相关生物模型对发现抗肥胖介导AF药物靶点的重要性。
EAT介导的AF机制
AF是一种进行性疾病，从阵发性AF发展为持续性AF，最终进展为永久性AF。其进展由电重构、结构重构和自主神经重构等机制驱动。AF的机制涉及异常电活动触发和维持其活动的基质，异常电活动通常起源于肺静脉的异位搏动。
心外膜脂肪组织
肥胖导致EAT体积增加，其直接接触心肌的独特解剖位置允许通过共用微循环与心肌进行通讯。正常生理条件下，EAT分泌抗炎脂肪因子如脂联素，但在病理条件下可释放促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）和促纤维化因子（如TGF-β），导致心房纤维化和传导异常。
电重构
EAT在病理条件下过度表达炎症相关基因，其分泌的促炎细胞因子可破坏心肌钙处理机制，导致自发性钙释放和延迟后除极。细胞外囊泡（EVs）也可作为促炎因子载体，携带TNF-α等因子导致动作电位时程缩短和折返性心律失常风险增加。
结构重构
EAT通过增加心房纤维化促进病理性重构。患者EAT分泌的TGF-β等因子可激活成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，导致细胞外基质沉积。此外，肥胖羊模型显示EAT脂肪浸润导致心肌细胞排列紊乱，游离脂肪酸过量可破坏心肌细胞连续性。
自主神经重构
位于EAT中的神经节丛过度活动可导致交感和副交感神经双重刺激。交感神经激活增加心肌钙瞬变，副交感激活缩短心房不应期。EAT可能通过释放炎症介质或游离脂肪酸增加局部儿茶酚胺水平激活自主神经系统，消融神经节丛可减少AF复发。
EAT研究方法
动物模型
大动物模型（如绵羊、猪）的心外膜脂肪分布与人类相似，但存在AF需外部诱发的局限。绵羊模型显示EAT浸润导致传导异常和纤维化。体外实验可利用带EAT的急性心房片研究EAT分泌因子对心肌的影响。
人体组织模型
人体EAT活检显示其转录组和分泌组不同于皮下脂肪。AF患者EVs携带促炎因子，与心肌细胞共培养可诱导炎症和纤维化。但人体组织获取困难且难以建立长期培养体系。
体外模型
利用iPSCs可分化为心肌细胞和脂肪细胞，在2D/3D共培养系统中模拟EAT对心房的病理影响。3D工程心脏组织（EHTs）可模拟生理性细胞比例，但目前主要应用于室性心律失常研究。
结论
肥胖与AF的流行凸显开发模拟人类心脏环境模型的重要性。本研究系统综述了动物研究、人体组织和体外模型的应用，强调需要开发平衡复杂性与可扩展性的高通量模型以发现上游治疗靶点。
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