数十年来，药物研发人员一直面临一个令人沮丧的现实：大多数致病蛋白质根本无法用传统药物靶向。传统小分子药物通过像钥匙插入锁孔一样与蛋白质结合位点匹配来发挥作用。但由于人类蛋白质组中约85%缺乏这种"锁孔"，大量生物学靶点实际上被视为"不可成药"。
如今，这一局面正在迅速改变。组学技术和结构生物学的进步正在揭示曾经被认为无法触及的蛋白质中的隐藏弱点。与此同时，一系列全新的治疗手段——分子胶、蛋白降解剂和精准靶向生物制剂——正在重写哪些靶点可以被药物作用的规则。
其结果是，治疗靶点的范围迅速扩大，潜在应用范围从罕见遗传疾病到常见疾病。然而，挑战不仅在于找到这些靶点，还在于如何安全有效地对其进行药物开发。
"科学中没有什么是真正不可能的，"曼彻斯特大学生物科学讲师乔恩·切里博士表示，"我们用于药物研发的方法不断发展，这带来了新型方法，如靶向小分子药物，或完全不同的策略，比如将药物与基因编辑技术联系起来。"
"对我来说，'不可成药'仅仅意味着针对该靶点的药物尚未被发现。"——乔恩·切里博士
兰开夏大学制药科学讲师塔玛拉·兹温博士补充道："'不可成药'越来越多地反映了技术限制，而非生物学限制。新的策略现在能够以间接或非传统方式调节蛋白质功能。"
诺贝尔奖获奖技术助力靶点发现
可成药靶点数量的激增很大程度上归功于两项技术革命：AI驱动的结构预测和冷冻电子显微镜(cryo-EM)。这些工具共同实现了对蛋白质前所未有的详细可视化，揭示了几年前还无法看到的结合位点。
值得注意的是，2024年诺贝尔化学奖表彰了利用AI工具进行蛋白质结构预测的进展。庞大的数据库使研究人员能够在进入实验室之前就通过计算识别潜在的药物结合位点。更引人入胜的是，计算方法可以揭示所谓的"隐秘口袋"——这些结合位点只有在蛋白质形状改变时才会出现，而传统方法可能难以或永远无法检测到。
"结构预测使我们能够超越经典活性位点，考虑变构或瞬态结合区域。它早期就减少了不确定性，帮助更有信心地优先选择靶点，同时也通过阐明结构如何影响可及性和稳定性来支持下游的配方和递送决策，"兹温解释道。
切里补充道："即使这些蛋白质预测的结果不是100%准确，它也能使制药公司和研究人员快速确定蛋白质靶点内的区域并加速他们的工作。"
以新方法解决旧问题
即使有了更好的结构洞察，一些蛋白质仍然难以用传统小分子靶向。这时，新一代治疗手段完全绕过了结合口袋问题。
其中最主要的是蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)和分子胶。这些分子不是直接抑制蛋白质功能，而是劫持细胞的废物处理系统来降解靶向蛋白质。PROTACs是双功能分子：一端结合致病蛋白质，另一端招募细胞的废物处理机制。分子胶工作方式类似，但更小，诱导导致靶向破坏的蛋白质-蛋白质相互作用。
"我经常将分子胶和蛋白降解剂描述为一种思维方式的转变，而不仅仅是一项新技术，"兹温说，"通过诱导选择性蛋白质去除，这些方法绕过了对经典结合口袋的需求。"
"这在癌症研究中特别令人兴奋，因为许多关键驱动因子缺乏酶活性，它们的出现重新定义了什么是可行的药物靶点。"——塔玛拉·兹温博士
切里补充道："这些方法利用细胞自身的蛋白质降解途径，并将其作为清除难以靶向的药物靶点的手段，这些靶点可能缺乏被传统药物靶向所需的特性。通过将E3连接酶与靶向蛋白质接触——这种相互作用通常不会发生——蛋白质被泛素标记，并通过细胞的废物处理系统标示为销毁目标。"
这种方法对转录因子已显示出前景，转录因子是控制基因表达的蛋白质，长期以来一直被视为不可成药。转录因子通常缺乏深层结合口袋，并通过大型、平坦的蛋白质-蛋白质界面工作。降解它们，而不是试图阻断其功能，提供了一种变通方法。
除了蛋白质降解，研究人员还在探索许多其他方式：靶向RNA的疗法、与靶点形成永久键的共价抑制剂，以及能够穿透细胞的生物制剂。
历来具有挑战性的靶点，包括钠通道和tau蛋白，现在正随着新治疗策略的出现而被重新审视。钠通道在疼痛信号传导中起关键作用，小分子通道抑制剂可能提供强大的止痛效果，而不会产生阿片类药物的成瘾风险。同样，由于靶向淀粉样斑块的疗法显示出有限的成功，tau蛋白已成为阿尔茨海默病的靶点。
从靶点发现到临床应用
识别一个可成药靶点只是开始。将研究转化为安全有效的药物需要应对生物学复杂性的雷区，这可能耗资数十亿美元并需要数十年的研究。
验证可以说是第一个障碍。一个靶点在细胞培养或动物模型中可能看起来很有前景，但人类生物学往往讲述不同的故事。将靶点与疾病联系起来的遗传证据，理想情况下来自人类全基因组关联研究，被认为是关键的验证方法，显著提高了临床成功的可能性。
选择性是另一个挑战。许多蛋白质属于具有相似结构的大家族。为一个靶点设计的药物可能会无意中影响其相关蛋白，导致副作用。这对于激酶和具有保守活性位点的其他酶尤其成问题。研究人员越来越多地依靠结构生物学和计算建模来设计具有精细选择性的分子。
切里指出，新型方法的转化最终取决于行业和监管机构："就像任何推向市场的药物一样，分子胶和降解剂都需要经过同样严格的流程以确保安全性，最终将进行临床试验。"他警告道："对于任何'不可成药'靶点，你可能在处理罕见疾病，肯定有 temptation 加速这些药物。这种加速应仅限于行政和官僚阶段，而不是科学阶段。"
"有前景的靶点经常因不良的药代动力学、有限的选择性或意外的毒性而失败，"兹温补充道，"对于复杂的癌症靶点，肿瘤穿透、蛋白质稳定性和系统清除等障碍进一步使开发复杂化。早期必须将发现生物学与配方科学和递送设计相结合，以避免后期失败。"
组织特异性蛋白质表达增加了另一层复杂性——一种蛋白质在一个器官中可能是必需的，但在另一个器官中可能是可有可无的。无法区分这些情况的药物可能有毒性风险。目前正在探索的策略包括组织选择性递送、仅在特定环境中激活的前药，以及具有内在组织趋向性的生物制剂。
最后，还有患者选择的问题。一些新兴靶点仅与少数基因定义的人群相关。其他可能具有更广泛的应用，但需要生物标志物来确定响应者。在小众疗法的商业可行性和帮助患者的科学必要性之间取得平衡仍然是一个持续的紧张关系。
从"不可成药"到"可成药"
可成药的领域正在扩大，但并非所有靶点都同样容易处理。有些将被证明比其他更容易，药物开发中的淘汰率仍然很高。即使有先进的工具，从验证的靶点到获批的药物通常也需要超过十年并花费数十亿美元。
经济考虑举足轻重。为超罕见疾病或仅与常见疾病小部分相关的靶点开发疗法，挑战了传统的制药商业模式。虽然学术实验室和生物技术初创公司正越来越多地填补这一空白，但可持续的融资机制仍然难以捉摸。
切里和兹温都认为未来十年将非常重要。
"我希望看到分子胶和降解剂应用于痴呆症和神经退行性疾病，"切里说，"许多这些疾病与功能失调蛋白质的积累有关，因此靶向错误折叠变体并上调其降解可能是一种新方法。血脑屏障仍然是一个重大挑战，但分子胶的小分子性质可能潜在地规避这一点。"
兹温补充道："这一进展将由结构预测、蛋白质降解技术和靶向递送系统的进步推动。"
"递送科学和纳米医学的进步将是使这些靶点在临床上可及的关键。"——塔玛拉·兹温博士
尽管如此，趋势是明确的。十年前看起来还很未来的科技，包括AI预测结构、靶向蛋白质降解和RNA药物，现在已成为主流工具包的一部分。下一个前沿可能涉及更复杂的手段：工程化细胞疗法以按需生产治疗性蛋白质、基于DNA的药物，甚至是我们目前无法想象的干预措施。
历史上"不可成药"的蛋白质组正变得可成药，一次一个靶点。对于那些长期以来被认为无法治疗的疾病的患者来说，这种转变来得再快也不为过。
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