研究在酵母细胞、人类神经元、小鼠或其他模型系统中进行的遗传学研究通常揭示了可能对复杂疾病（如乳腺癌、2型糖尿病和帕金森病）有贡献的基因网络。但这些发现并不总能转化为人类生物学。人类遗传学提供了一条确定这些网络中哪些基因与人类疾病最相关的途径。
哈佛医学院的研究人员开发了一种新的统计框架，将模型中识别的网络与人类遗传数据联系起来。这可以使研究人员更快、更容易地确定哪些基因群组最可能导致特定的人类疾病，发现罕见的致病突变，并锁定有希望的治疗靶点。
这项工作已发表在《Cell Genomics》期刊上。
"我们可以获取一个基因及其连接的网络，并测试在真实人类中是否存在我们感兴趣的现象的信号，"哈佛医学院Blavatnik研究所生物医学信息学教授、共同资深作者Shamil Sunyaev表示。"我们可以测试具有特定网络突变的人类是否更可能患上乳腺癌。"
名为NERINE的该框架还可以帮助揭示疾病机制。在研究帕金森病时，研究人员使用NERINE揭示了与催乳素产生相关的突变与该疾病的先前未被认识的联系——催乳素是一种通常与怀孕和哺乳相关的激素，但也与帕金森病中耗竭的神经递质多巴胺有关。
"遗传数据将我们引向催乳素在神经元中的作用，这完全出乎意料，"哈佛医学院Brigham and Women's医院神经病学副教授、Mass General Brigham运动障碍科主任、共同资深作者Vikram Khurana表示。"它为帕金森病开辟了全新的研究方向。"
网络层面的方法
众所周知，基因经常协同工作以执行生物功能，而该网络内的干扰——无论是由基因突变还是环境因素引起——可能会干扰重要激素的产生。但科学家们没有很好的方法来整体研究这些网络和通路——大多数研究人类遗传学中疾病的研究都集中在单个基因上。
使用NERINE，研究人员可以在网络层面检查基因，使他们能够搜索与疾病可能相关的连接基因组内的罕见突变。
"这种方法帮助我们超越一次只看一个基因，而是理解基因群组如何协同工作来影响疾病，"Khurana说。
研究人员使用来自英国生物银行和Mass General Brigham生物银行的遗传数据，发现了与乳腺癌、心血管疾病和2型糖尿病相关的变异，这些变异在单基因测试中无法检测到。
特别是对于心血管疾病，该框架揭示了已知通路之外的遗传联系，为可能有助于疾病风险的生物机制提供了新见解。
研究人员在帕金森病方面更进一步。从酵母和神经元模型衍生的基因网络开始，他们使用NERINE发现与包含催乳素基因的子网络中某些变异的潜在联系。
后续实验表明，催乳素的缺失对因异常蛋白α-突触核蛋白压力而变得脆弱的人类神经元产生了负面影响，这表明催乳素可能在帕金森病中起到保护作用。
"人类遗传信号可以指导实验研究朝着最可能与疾病相关的特定基因和生物相互作用，"哈佛医学院Sunyaev和Khurana实验室的研究员、第一作者Sumaiya Nazeen表示。
"NERINE帮助确定哪些基因、通路和相互作用在特定疾病中最有希望进行研究，使后续实验更加集中和高效。"
连接两个领域
Sunyaev专门开发计算和统计方法来研究遗传复杂性。十多年前，他开始创建类似于NERINE的框架，但这项工作受到可用数据集规模小的阻碍。拥有数十万人遗传信息的大型生物银行的建立和扩展，以及Nazeen能够有效利用数据的技术创新，改变了这一状况。
"突然间，我们有了这个庞大的个体人类遗传学观察统计数据库，"同时也是Brigham and Women's医院哈佛医学院医学教授的Sunyaev表示。"我们可以将人类带入讨论。"
研究人员已经在进行额外的合作，使用NERINE分析不同的疾病系统并帮助确定要测试的新假设。他们使该框架可供任何人使用，希望其他人能够利用它来弥合复杂疾病遗传学和实验模型之间的差距。
"这项工作试图关联这两个领域，"Sunyaev说。"将人类遗传学与实验生物学相结合将帮助我们揭示疾病机制，确定潜在治疗靶点的优先级，并指导未来实验。"
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