克莱克基金会捐赠的1000万美元将加速推进新型疗法研发，该疗法旨在帮助人体细胞识别并摧毁导致RVCL（视网膜血管病伴脑白质脑病）的畸形蛋白。RVCL是一种尚无治愈方法的罕见遗传性致命疾病。这项基于小分子"降解剂"药物的疗法，将由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院专门研究RVCL的科研团队主导开展临床前安全试验，该团队长期与全球约200名患者合作。
RVCL由全球约200多名患者的基因突变引发并遗传。由于恶性蛋白会破坏人体微小血管中的细胞，该疾病可累及大脑、肝脏、眼睛和肾脏等多个器官，造成严重损伤。
"这种疾病影响全身多个器官，因此常规靶向基因疗法无效，"将领导此项研究的风湿病学副教授乔纳森·迈纳医学博士、哲学博士表示，"我们开发的方法如同给异常蛋白贴上包裹标签，人体细胞能读取该标签并将蛋白运送到细胞内特定位置进行销毁。"
宾夕法尼亚大学医学院RVCL研究中心转化研究主任阿曼达·芬克哲学博士将与迈纳共同主导该研究。团队将验证这种未来可能制成药片的药物安全性，并有望为近期开展临床试验奠定基础。
未经治疗的RVCL表现
当人体TREX1基因发生遗传性突变时，便会导致RVCL。该突变使基因产生的TREX1蛋白比正常长度更短。缩短的蛋白无法附着在细胞膜上，反而在细胞内自由漂浮，造成损伤。
这种损伤表现为微小血管的破坏，并影响多个器官，最终导致器官衰竭。
RVCL患者通常在40多岁才开始出现症状，但一旦发生视力丧失、中风和记忆问题等严重症状，多数患者仅能存活5至10年。
对克莱克基金会主席兼CRG首席执行官肖恩·克拉克而言，这项研究具有个人意义。他的母亲埃伦和外祖父均死于RVCL。
"我目睹这种疾病夺走我所爱之人的生命，我决定不能再让其他家庭面对它的无助，"克拉克表示，"目前无人主导寻找RVCL治疗方法或解药，我们将肩负此任。这笔捐赠让我们离目标更近一步。"
"黑点"标记机制
在《金银岛》中，海盗递出带黑点的纸张意味着受赠者被标记为死亡。实际上，迈纳与密歇根大学药物化学教授努里·尼马蒂领导的化学家团队合作，开发出给异常TREX1蛋白标记"黑点"的方法。
通过长达7年的合作，密歇根团队"合成"新分子供宾大团队测试，最终研发出该降解剂药物。这种小分子同时结合缩短的TREX1蛋白和称为E3泛素连接酶的酶，后者负责标记需清除的受损或不稳定蛋白。这迫使异常TREX1蛋白进入细胞"垃圾箱"。关键的是，健康蛋白不会被标记，从而防止疾病损伤。
"在携带人类突变并患病的小鼠实验中，该降解剂分子挽救了它们的生命，"迈纳表示，"它阻止了器官损伤并稳定了病情。"
慈善作为催化剂
罕见病在医学研究中面临特殊困境。由于患者群体微小，资金来源难以保障。迈纳指出，若无如此大额捐赠，开发TREX1蛋白降解剂等小分子药物，并将其推进至新药临床试验申请（IND）前研究及未来临床试验将极为困难。
"与其他开发此类药物的机构相比，我们的预算捉襟见肘，"迈纳表示，"但我们的优势在于能自主决定研究方向。这正是我们在罕见病领域取得突破的关键。"
迈纳和芬克将推进其首选候选分子研究，同时与密歇根大学尼马蒂团队合作完善新一代降解剂。
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