T细胞是专门负责识别和靶向感染的免疫细胞。当机体遭受感染或疾病时，免疫细胞会产生免疫反应，中和并消除外来物质。T细胞的刺激会激活其功能，以维持全身的健康免疫。由于T细胞在疾病调控中扮演着如此关键的角色，许多免疫疗法旨在直接增强T细胞活性。然而，当T细胞长期被激活时，它们会变得惰性或失活。这种无法正常发挥功能的状态通常被称为"耗竭"。在许多不同的病理状况中，如慢性炎症疾病和癌症，耗竭的T细胞会助长疾病进展。然而，耗竭的T细胞有潜力恢复其活性，这已成为许多研究人员的目标。许多不同的研究已经报道了重新激活耗竭T细胞的方法。这些方法缺乏维持T细胞反应能力的能力，并且进一步解释了细胞功能背后的潜在机制。
《自然·免疫学》上发表的两篇最新文章，由Hai-Hui Xue博士等人撰写，揭示了T细胞耗竭的根本原因。Xue是Hackensack Meridian Health（美国哈肯萨克梅里迪安健康医疗集团）创新发现中心的医师科学家。他的实验室专注于T细胞中的基因调控及其如何影响细胞活性。具体而言，Xue的团队致力于识别支撑强大免疫的分子过程。
第一篇文章题为"绘制自关联染色质枢纽图谱确定Id蛋白为耗竭CD8+ T细胞命运的关键决定因素"，证明了耗竭的T细胞在慢性炎症条件下持续存在，包括病毒感染和癌症。研究团队使用临床前动物模型报告，耗竭的T细胞依赖于细胞形成互锁的遗传物质"枢纽"或簇，即所谓的染色质。这种基因重编程有助于免疫调控。具体而言，参与这一过程的蛋白质Id2和Id3通过支持细胞结构来介导这一染色质过程和其他免疫机制。
第二篇论文"耗竭CD8+ T细胞命运由动态CTCF介导的增强子激活和恒定CTCF施加的屏障编程"进一步解释了前一篇论文中确定的机制。另一种名为CTCF的蛋白质也被发现有助于调节免疫反应，对于针对病原体的最佳免疫反应至关重要。CTCF被称为基因组织者，有助于遗传物质更有效地结合，从而维持T细胞中的免疫反应活性。在临床前模型中，当科学家移除CTCF时，动物缺乏强大的免疫力。进一步的调查显示，所有蛋白质——Id2、Id3和CTCF——协同工作以维持健康的T细胞活性并避免耗竭。如果任何蛋白质功能失调，T细胞将无法正常发挥功能。
Xue和他的团队已经确定了在应对疾病时调节T细胞活性的关键蛋白质。因此，这些发现为T细胞生物学提供了基础性知识，以及避免耗竭所需的条件。这项工作有可能改进治疗设计并增强现有的基于T细胞的免疫疗法。总体而言，这些已确定的蛋白质现在可以成为靶点，以实现更有效的免疫反应并增强患者的免疫力。
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