科学家发现，衰老可能始于一种隐藏的细胞重组过程，这种重组可能在晚年推动疾病的发生。
由于公共卫生的进步，人们的寿命比以往任何时候都长。然而，这些额外的岁月往往伴随着慢性疾病而非健康。衰老是生命中的正常部分，但它也与更高的疾病风险相关，如癌症、糖尿病和阿尔茨海默病。
细胞与发育生物学助理教授Kris Burkewitz正在研究是否有可能将衰老与疾病分开，使人们在晚年保持更健康的状态。他的实验室研究细胞如何排列其内部结构（称为细胞器），以及这些结构的组织如何影响细胞功能、新陈代谢和疾病风险。
在最近发表在《自然·细胞生物学》杂志上的一项研究中，Burkewitz和他的同事们发现了一种此前未被认识的细胞应对衰老的方式。他们发现，细胞会主动重塑内质网(ER)，这是细胞内最大、最复杂的结构之一。这种重塑是通过一种称为内质网自噬(ER-phagy)的过程发生的，该过程有选择性地分解内质网的特定区域。由于内质网自噬似乎在衰老中发挥作用，它可能成为未来治疗与年龄相关疾病（包括神经退行性疾病和代谢性疾病）的潜在靶点。
发现内质网自噬参与衰老过程，突显了这一过程作为治疗与年龄相关的慢性疾病（如神经退行性疾病和各种代谢疾病）的可能药物靶点。图片来源：Burkewitz等人
为何细胞组织至关重要
Burkewitz表示："许多先前的研究记录了不同细胞机器的水平如何随年龄变化，而我们则关注衰老如何影响细胞在其复杂内部结构中安置和组织这些机器的方式。"
细胞的性能不仅取决于它所包含的机器，还取决于这些机器的排列方式。Burkewitz将此比作一个生产各种复杂产品的工厂。即使所有必要的设备都可用，也只有当一切都被放置在适当的位置和顺序时，生产才能高效运行。
Burkewitz说："当空间有限或生产需求发生变化时，工厂必须重新组织其布局以生产正确的产品。如果组织崩溃，生产将变得非常低效。"
内质网是细胞最重要的结构之一。它由相互连接的片状和管状结构组成的广泛网络，是生产蛋白质和脂质的主要中心。内质网还有助于组织其他细胞成分。尽管它扮演着核心角色，但科学家此前对内质网如何随动物年龄增长而变化知之甚少。
关于内质网重塑与衰老的新见解
"我们不只是为衰老的拼图添加了一块——我们发现了一个甚至还未被触碰的完整部分，"研究第一作者、2025年博士生Eric Donahue说。
Donahue是医学科学家培训计划的医学生，最近在Burkewitz实验室完成了其培训的博士部分，在那里他研究内质网自噬、内质网重塑和衰老。
为了研究衰老过程，Donahue、Burkewitz及其团队使用先进的遗传技术以及光镜和电子显微镜，检查了活体线虫(Caenorhabditis elegans)内部的内质网，线虫是衰老研究中广泛使用的模式生物。这些蠕虫特别有价值，因为它们是透明的且寿命短，使科学家能够直接观察衰老动物内部发生的变化。
研究人员发现，衰老动物的"粗糙"内质网(参与蛋白质生产的结构部分)显著下降。相比之下，与脂质和脂肪生产更紧密相关的管状内质网变化较小。这些发现与衰老期间观察到的更广泛模式一致，包括维持健康蛋白质的能力下降以及可能导致身体不同部位脂肪积累的代谢变化。需要进一步研究来确定这些联系是否直接导致这些与年龄相关的变化。
该团队还表明，细胞在衰老过程中依赖内质网自噬来重塑内质网。他们的发现进一步表明，内质网自噬与寿命相关，并在支持健康衰老方面发挥积极作用。
内质网变化可能触发与年龄相关的疾病吗？
Burkewitz实验室计划继续研究内质网的各种结构以及它们如何在细胞和整体动物层面上影响代谢。由于内质网有助于组织细胞内的许多其他区室，研究人员还对与年龄相关的内质网重塑如何影响更广泛的细胞环境感兴趣。
"内质网的变化在衰老过程的相对早期发生，"Burkewitz说。"这最令人兴奋的含义之一是，它可能是后来发生的事情的触发因素之一：功能障碍和疾病。"
如果科学家能够确切地确定是什么引发了这些变化，他们最终可能能够预防导致细胞功能下降和疾病的一系列事件。
参考文献："ER remodelling is a feature of ageing and depends on ER-phagy"，作者：Eric K. F. Donahue, Nathaniel L. Hepowit, Elizabeth M. Ruark, Alexandra G. Mulligan, Brennen Keuchel, Nicholas D. Urban, Li Peng, Stedman Stephens, Derek J. Johnson, Natalie S. Wallace, Lauren P. Jackson, Mark H. Ellisman, Rafael Arrojo e Drigo, Andrew W. Folkmann, Matthias C. Truttmann, Jason A. MacGurn和Kristopher Burkewitz，2026年2月2日，《自然·细胞生物学》。
DOI: 10.1038/s41556-025-01860-1
这项研究涉及与范德堡大学多个实验室的合作，包括细胞与发育生物学副教授Jason MacGurn、生物化学助理教授Andrew Folkmann、分子生理学与生物物理学助理教授Rafael Arrojo e Drigo以及生物科学副教授Lauren Jackson的实验室。其他合作者来自密歇根大学和加利福尼亚大学圣地亚哥分校。
这项工作得到了国家衰老研究所、国家普通医学科学研究所以及格伦医学研究基金会/美国衰老研究联合会的支持。
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