一项关于抑郁症治疗的新综述表明，当首种抗抑郁药失效后所采用的许多常见策略的科学证据并不如人们普遍认为的那样坚实。该研究重新审视了具有影响力的“抑郁症缓解序列治疗替代方案”（STAR*D）试验，指出该试验中观察到的益处可能更多源于患者期望等因素，而非药物本身的特异性药理作用。此项分析已发表在《临床精神药理学杂志》上。
本次综述由凯文·P·肯尼迪领导的研究团队在科波拉尔·迈克尔·J·克雷森佐退伍军人事务部医疗中心完成。其研究动机源于STAR*D试验的广泛影响力。
在STAR*D试验之前，多数抗抑郁药临床试验均在经过严格筛选的患者群体中进行。这些试验通常排除合并其他疾病、共病精神障碍或慢性抑郁症的个体，导致研究结果未必适用于日常临床实践中更为复杂的患者群体。
STAR*D试验于21世纪初发表，是一项规模宏大且目标远大的研究，旨在填补这一知识空白。作为一项务实性试验，它在真实世界初级保健和精神科诊所中开展，招募了4000多名具有多样性的患者，成为同类研究中规模最大的一项。
所有参与者均以抗抑郁药西酞普仑作为初始治疗。未能在第一步实现缓解的患者可进入最多三个额外治疗阶段，期间提供不同策略，例如更换另一种抗抑郁药或在当前用药基础上联用第二类药物进行增效治疗。
STAR*D的研究结果多年来一直指导着抑郁症治疗。该试验报告称，虽然仅约三分之一患者在首阶段治疗后康复，但序贯治疗步骤持续带来希望。最广为引用的结论是：通过尝试最多四种不同策略，留在研究中的患者累计缓解率可达近70%。
然而，原始STAR*D研究采用开放标签设计，即患者及其医生均知晓所用药物，且缺乏安慰剂对照组。这种设计使得难以区分药物真实效果与其他因素（如患者期望或疾病自然病程）的影响。
自STARD发表以来，其多项治疗步骤已在双盲安慰剂对照随机试验中接受检验——此类试验被视为衡量疗效更严格的方法。肯尼迪及其同事旨在将STARD结果与这一新证据体进行比较。
研究人员对科学文献进行了详细综述，搜寻针对STAR*D试验不同阶段（即“层级”）所用特定治疗策略的荟萃分析和高质量随机对照试验。
随后，他们系统地将这些盲法对照研究的结果与STAR*D试验中对应策略的报告结果进行比较。这些策略包括增加初始抗抑郁药剂量、更换不同抗抑郁药，以及联用第二类药物进行增效治疗。
首先评估的策略是：若患者对初始剂量无反应，则提高抗抑郁药剂量。在STAR*D中，对西酞普仑未达缓解的患者系统性地提高了剂量。
肯尼迪团队的综述发现，这种常见做法并未得到后续对照试验的充分支持。多项荟萃分析汇总了数千名患者的数据，证实提高选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI，西酞普仑所属药物类别）的剂量相比维持原标准剂量并无显著获益。
这些分析还表明，更高剂量往往与更大副作用发生率相关，可能使治疗耐受性降低而未带来额外抗抑郁效果。尽管个别分析指出某些高剂量下存在微弱获益，但整体证据指向SSRI的剂量-反应关系呈平坦趋势，即达到标准治疗剂量后，更高剂量似乎无法提供具有临床意义的改善。
下一个评估策略是在首药无效后更换不同抗抑郁药。这是STAR*D第二和第三阶段的核心组成部分。
综述发现，盲法试验对此策略的支持证据同样不足。一项荟萃分析显示，将患者随机分配至换新药或维持原药组别，换药策略未显示出优势。在这些对照环境中，换药患者的症状减轻程度不优于维持初始用药者。
研究人员还考察了增效治疗策略，即在首种抗抑郁药基础上联用第二类药物。在STARD第二阶段，患者可将西酞普仑与安非他酮或丁螺环酮联用。对于丁螺环酮，综述发现盲法试验证据一致表明：当添加至SSRI时，其效果不优于安慰剂。这一发现与STARD形成对比——后者中丁螺环酮增效的缓解率几乎与安非他酮增效相同。
安非他酮增效的证据更为复杂，但总体未能复现STAR*D的阳性结果。一项全面荟萃分析显示，综合所有试验，联用安非他酮并不优于抗抑郁药单药治疗。尽管涉及既往治疗无反应患者的少量试验显示微弱获益，但这些研究存在局限性。规模更大、质量更高的试验均未显示联合治疗具有明确优势。
综述随后分析了STAR*D第三阶段的增效策略，该阶段针对前两次治疗尝试均无反应的患者。这些策略涉及联用T3甲状腺激素或锂盐。对于T3，现有对照试验证据有限，但既往荟萃分析未表明其优于安慰剂。研究同时考察了T3增效及从初始即与抗抑郁药联用的方案，均未发现缓解率或应答率的显著获益。
相比之下，锂盐增效似乎是少数获得对照试验部分支持的STAR*D策略之一。安慰剂对照研究的荟萃分析一致证实：在抗抑郁药中添加锂盐是治疗难治性抑郁症的有效策略。但研究人员指出一个重要局限：证据基础出人意料地薄弱，且极少试验专门研究锂盐与当今最常用现代SSRI联用的效果。
最后，研究人员审视了第四阶段策略：为高度难治性患者联用抗抑郁药文拉法辛和米氮平。一项大型荟萃分析提供了此类联合治疗优于单药治疗的证据，这似乎支持STAR*D所用策略。
然而，综述作者指出了该荟萃分析的重大局限。他们注意到阳性结果似乎深受众多小型研究影响，而该领域五项最大且质量最高的试验结果均为阴性。这暗示可能存在发表偏倚——阳性结果的小型研究更易发表，而阴性结果的大型研究则不然。校正此潜在偏倚后，联合治疗的获益降至可能无临床意义的水平。
综述作者承认其分析存在若干局限。随机对照试验纳入的患者常与STAR*D中具有更多共病健康及精神问题的“真实世界”患者不同。在对照试验中失败的治疗在更广泛人群中仍可能有效。
此外，对照试验中的特定治疗方案未必完全匹配STAR*D步骤，且该综述本身并非正式系统性综述，意味着可能遗漏部分相关研究。
本综述结果具有多重重要启示。它提示许多受STARD影响的治疗指南，可能基于那些未经盲法安慰剂对照证据确认有效性的策略。STARD结果与对照试验的差异凸显了非药物因素在抑郁症治疗中的强大作用。这些因素（如患者期望和治疗关系）可能解释了开放标签环境中观察到的大部分改善。
未来研究应聚焦于开展高质量盲法试验，针对第二、第三步抑郁症治疗为临床医生和患者提供更清晰指导。综述还建议，在获得更严谨研究验证前，应对务实性试验的结果持谨慎态度。
该研究题为《若STAR*D采用安慰剂对照会如何？抑郁症治疗基石性研究的批判性重审》，由凯文·P·肯尼迪、乔纳森·P·赫尔特和大卫·W·奥斯林共同完成。
【全文结束】
