将新药物引入成瘾治疗 - 创新药物

药物滥用和成瘾是我们社会面临的最具挑战性的健康问题之一。科学领域的突破性发现不断深化我们对药物滥用和成瘾的理解，并为我们提供了将基础研究成果转化为实际治疗产品的新机会。阅读有关美国国家药物滥用研究所（NIDA），全球最大的成瘾健康方面研究支持者，所取得的进展。

药物滥用和成瘾继续成为社会面临的最大且最具挑战性的健康和社会问题。它们既影响个人的健康，也影响公众健康。2001年，12岁及以上的1590万美国人报告在过去一个月内使用过非法药物，超过460万人符合《精神疾病诊断与统计手册》第四版（DSM-IV）中需要治疗的标准（物质滥用和心理健康服务管理局[SAMHSA]，2002年）。令人鼓舞的消息是，科学领域的突破性发现不断深化我们对药物滥用和成瘾的理解，并为我们提供了将基础研究成果转化为实际治疗产品的新机会。

药物滥用和成瘾背后的过程很复杂，最近的研究表明，成瘾不仅涉及正向强化的神经底物变化，还涉及动机和认知系统的变化。因此，挑战在于确定那些能够减弱药物渴望或奖励而不干扰对自然奖励动机的机制。

美国国家药物滥用研究所（NIDA）的药物开发项目依靠两种方法来开发药物。"自上而下"的方法利用已经上市的药物进行筛选，例如氟西汀（Prozac/百忧解）或文拉法辛（Zoloft/怡诺思），这些药物有充分的理由在成瘾受试者中进行测试。第二种是"自下而上"的方法，这种方法更依赖于以发现为导向的过程。开发可卡因成瘾治疗方法的大部分工作就落在这两种方法的结合上。

阿片类成瘾治疗的进展

自1990年药物开发项目启动以来，NIDA建立了一个大型筛选项目和临床研究网络，使我们能够与制药公司合作伙伴共同开发新药物。我们最近的成功是美国食品药品监督管理局（FDA）于2002年10月批准了丁丙诺啡（Subutex）以及丁丙诺啡和纳洛酮的组合（Suboxone）用于阿片类成瘾治疗。这些产品是自1993年批准左旋甲基乙二酰吗啡盐酸盐（LAAM）以来，NIDA在相对较短的药物开发参与期间推出的首批药物。丁丙诺啡产品的部分激动剂特性将允许合格的医生在门诊环境中开具该药物，从而扩大阿片类成瘾治疗的可用性。

可卡因成瘾的新治疗方法

一系列由NIDA资助的项目正在测试FDA批准的药物作为可卡因成瘾的可能治疗方法。这些药物包括已经用于治疗和管理其他疾病（包括阿片类成瘾、酒精依赖和帕金森病）的药物。其中一种有希望的药物是双硫仑（Antabuse/戒酒硫），目前作为治疗酒精依赖的疗法上市。对不同可卡因成瘾人群进行的三项疗效试验表明，双硫仑结合行为干预（认知行为治疗、12步促进或临床管理）可能对治疗可卡因成瘾有效（Carroll等人，1998年）。可卡因使用者常见的滥用模式是同时使用酒精。在可卡因/酒精滥用者中，双硫仑治疗在停止治疗后一年内显示出对减少可卡因和酒精使用的持续效果。这可能是因为双硫仑可能阻断酒精的抗焦虑作用，而这种作用会导致可卡因使用增加。此外，McCance-Katz等人（1998年）表明，双硫仑可以增加可卡因的致焦虑特性。

Petrakis等人（2000年）和George等人（2000年）分别在使用美沙酮（Methadose/Dolophine）和丁丙诺啡治疗的同时接受双硫仑治疗的阿片依赖可卡因使用者（一个难以治疗的群体）中观察到可卡因使用量的减少。NIDA计划进行一项大规模、III期、多中心的该药物试验。

已获批准用于治疗酒精和阿片类成瘾的阿片拮抗剂纳曲酮（ReVia）是临床层面正在探索的另一种潜在治疗选择。Schmitz等人（2001年）的一项研究报告称，在接受纳曲酮结合复吸预防治疗（而非其他行为疗法）的群体中，戒断的可卡因依赖患者随时间推移复吸使用可卡因的情况较少。这一引人入胜的发现表明，药物可能与某些行为疗法相互作用，而与其他疗法则不然。

Kampman等人（1998年）报告了可卡因选择性严重程度量表（CSSA）的有效性，该量表在治疗开始和治疗过程中绘制可卡因戒断症状的强度。研究人员发现，该量表结合基线尿液结果，在分析的87%的病例中能够预测达到三周可卡因戒断的能力（Kampman等人，2002年）。除了证明识别可能需要额外关注和更强化治疗的患者的价值外，研究人员还表明，CSSA评分高的患者在安慰剂对照试验中对金刚烷胺（Symmetrel）和普萘洛尔（Inderal）的反应更好（Kampman等人，2000年，2001年）。后续研究正在进行中。

基于动物研究获得的知识，表明可卡因阻断多巴胺转运体在产生其成瘾和强化效应中起关键作用，NIDA一直在研究化合物GBR 12909（Vanoxerine）作为可卡因成瘾的潜在药物。

研究表明，GBR 12909（Vanoxerine）对多巴胺转运体有很强的亲和力，高于可卡因。然而，与可卡因不同，可卡因会产生多巴胺的急剧峰值，导致欣快感爆发，GBR 12909与转运体结合较慢，产生相对温和且持久的多巴胺增加（Tsukada等人，2000年），这表明它可以用作减弱可卡因欣快效应的药物，特别有助于减少可卡因渴望。一项使用GBR 12909作为预处理的猴子自给药研究表明，可卡因自给药被消除（Glowa等人，1995a，1995b）。最近的研究表明，在可获得较低单位剂量的可卡因或对可卡因的反应要求较高时，GBR 12909的效果得到增强（Stafford等人，2000年）。该药物目前正在可卡因使用经验人群中进行测试，以确定其在此人群中的效果，包括主观效果。然后将进行一项相互作用研究，测试GBR 12909对可卡因的主观和心血管效应的影响，之后再进行任何门诊研究。

另一种化合物NS2359，也以其调节多巴胺转运体的能力而闻名，正在可卡因依赖人群中作为I期安全性研究的一部分进行测试。这两种化合物（GBR 12909和NS2359）可能恢复大脑神经递质的稳态，因此，这些潜在药物可能帮助可卡因成瘾者克服负面情绪症状和能量丧失。

认识到多巴胺系统似乎是可卡因和安非他明的强化效应和精神运动刺激效应的关键底物，目前正在进行所有三种多巴胺受体亚型（D1、D2和D3）的工作。例如，研究人员正在使用高通量筛选程序筛选大量具有作为D1受体激动剂潜力的化学化合物库。这些化合物已被证明可以阻断可卡因引发，NIDA已经筛选了包含约65,000种化合物的三个库。

几种D3受体部分激动剂化合物正在被研究其在预防可卡因复吸方面的潜力。两个不同小组在大鼠中进行的测试发现，D3化合物抑制可卡因自给药（Pilla等人，1999年；Vorel等人，2002年）。研究人员特别感兴趣的是该化合物如何抑制"条件提示"现象，即在可卡因使用者对与之前可卡因使用相关的愉快体验和经历的条件提示做出反应时。

此外，NIDA正在支持开发一种抗可卡因疫苗。临床前测试表明，该疫苗可以通过阻止可卡因穿过身体的保护性血脑屏障，阻止相当大比例的可卡因到达大脑（Kosten等人，2002年）。该疫苗的门诊研究计划于2003年春季开始。

甲基苯丙胺研究的新领域

基于为可卡因成瘾开发药物所获得的知识，NIDA在甲基苯丙胺治疗方面取得了进展。它启动了许多活动以促进对这种特定药物的更多研究，包括启动甲基苯丙胺治疗发现计划，以识别、评估和推荐管理甲基苯丙胺成瘾的潜在治疗方法。几种药物正在开发中，用于治疗甲基苯丙胺滥用的不同后果。许多正在开发的药物针对大脑的多巴胺系统。例如，两种FDA批准的药物，司来吉兰（Elderpryl）和安非他酮（Wellbutrin），正在甲基苯丙胺使用者中进行I期相互作用研究，然后进行II期安全性和有效性评估。安非他酮已被证明在治疗尼古丁成瘾方面有效（并以Zyban品牌名称获得该适应症的批准），也可能有助于治疗甲基苯丙胺成瘾。目前大约有十几种其他药物正在开发用于甲基苯丙胺成瘾。

全国临床治疗网络

作为其治疗研究组合的一部分，NIDA支持一个国家研究基础设施，可以在不同的患者和社区治疗环境中测试基于研究的行为和药物治疗方法。全国药物滥用治疗临床试验网络（CTN）成立于1999年，旨在将新的基于科学的治疗组件快速转化为实践。

遵循其他美国国立卫生研究院（NIH）研究所设定的模式，CTN是NIDA、研究药物滥用的大学科学家和社区治疗提供者之间的合作努力，旨在社区环境中测试基于研究的治疗方法。CTN由研究"节点"组成，这些节点是在大学医疗和研究设施中设立的区域研究和培训中心。这些中心与代表该地区可用的各种治疗环境和患者人群的基于社区的治疗项目合作。从1999年的最初5个站点，CTN现在已经发展到包括遍布全国的17个区域节点（涵盖27个州），包括2003年秋季将投入运营的三个新站点（西南节点、加利福尼亚/亚利桑那节点和新英格兰北部节点）。每个节点与5到10个社区治疗项目合作，在社区层面提供循证治疗。目前有115个社区治疗项目参与CTN。

除了在CTN中支持8个活跃的治疗方案外，NIDA致力于为处于不同开发阶段的18个新方案招募超过8,000名患者。这些新方案将包括对怀孕的药物滥用妇女、青少年药物滥用者、患有创伤后应激障碍的药物滥用妇女的研究，以及为西班牙语药物滥用者进行的西班牙语研究，还有几项HIV风险降低干预措施，以及针对治疗中药物成瘾者的戒烟干预措施。

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