一个由康斯坦茨生物学家领导的国际研究团队确定了一种调控N - 豆蔻酰转移酶（NMTs）活性的分子机制。该酶参与生物信号传导途径，其失调可能会导致严重疾病。
蛋白质是生命最重要的分子构建模块之一。每秒钟，人体细胞都会产生无数这样的大分子。在此过程中，现有的蛋白质相互作用并在细胞内运输或代谢分解。如果这些关键过程失去平衡，将对整个机体带来灾难性后果并引发严重疾病。
确切了解蛋白质如何生成、调控以及它们如何相互作用，有助于预防疾病的发生或开发合适的治疗药物。
在他们最新发表于《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上的研究中，康斯坦茨大学Elke Deuerling和Martin Gamerdinger带领的研究团队与瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）和美国加州理工学院（California Institute of Technology）的同事合作，研究了N - 豆蔻酰转移酶（NMTs）。
NMTs是一种通过化学修饰确保蛋白质功能的酶。这些酶还参与生物信号传导途径，其失调与癌症发展有关。在这项研究中，研究团队不仅解码了控制NMTs在体内“蛋白质工厂”出口处活性的分子机制细节，还确定了一个开发改进型药物以靶向特定类型癌症和病毒感染的潜在新起点。
不仅仅是基因的直接翻译
为了更好地理解这些结果，我们需要深入一些分子生物学的细节。蛋白质生产的第一步是从我们的基因中翻译信息到相应的氨基酸序列，这些序列构成了蛋白质。但这并不是全部。许多新形成的蛋白质在离开其细胞生产场所——核糖体时，即使还在作为氨基酸链增长的过程中，也会被化学修饰。只有在这种修饰形式下，蛋白质才能发挥其生物学功能。
最常见的修饰之一会影响超过40%的所有蛋白质，即从新生蛋白质中切除甲硫氨酸。在第二种相对罕见的修饰中，可以添加一种称为豆蔻酸的饱和脂肪酸。这种修饰是由NMTs促进的，也是最近研究的主要焦点。更具体地说，研究人员希望找出这些酶如何在核糖体上履行其功能，以及当存在竞争酶时这种活性是如何被调控的。
信号基序控制替换
通过结构分析、定量分析、遗传分析以及生化实验，研究团队发现新生多肽相关复合物（简称NAC）在协调核糖体上人类NMTs活性方面起着决定性作用。这种蛋白质复合物使用一种“抓取臂”，将促进甲硫氨酸切除起始的酶和NMTs定位在核糖体隧道处。这是形成中的蛋白质作为氨基酸链离开其生产场所的位置。
“由于两种酶的部分结合位点在核糖体上重叠，它们不能同时与其结合。这意味着必须有一个受控的酶交换，以便在NMTs促进脂肪氨基酸添加之前进行甲硫氨酸切除。”Deuerling说。
研究表明，当新生蛋白质表现出某种信号基序时，这种交换总是会发生。NMTs的结合口袋识别并响应蛋白质的信号基序——就像锁只会在正确的钥匙下转动一样。
“然而，这只有在甲硫氨酸从新生蛋白质中切除后才会有效，从而暴露基序。否则，甲硫氨酸会阻止进入NMTs的结合口袋。因此，这种酶交换顺序自然发生，自行进行。”Deuerling解释道。
小优势产生大影响
研究团队从先前的研究中知道，NAC也调控其他酶的活性。其中包括那些在甲硫氨酸切除后促进乙酰基添加到新生蛋白质剩余末端的酶——这种修饰比添加豆蔻酸更为常见。但为什么NMTs不会与这些同时结合到蛋白质复合物上的其他酶发生冲突？
研究团队找到了一个令人惊讶的简单答案。
“我们的分析表明，NMTs比催化乙酰化的酶更靠近核糖体隧道。这意味着它们有几秒钟的时间优势来结合新生蛋白质，”Gamerdinger说。这种领先优势，加上对目标蛋白信号基序的快速识别，足以让NMTs即使在其他酶同时存在的情况下也能可靠地在核糖体隧道中履行其功能。
研究人员能够解码控制NMTs在核糖体上活性的分子机制细节，这可能是迈向更好药物的一步，用于治疗涉及NMTs信号通路起关键作用的疾病——包括某些形式的癌症或各种病毒感染。
“当前针对NMTs的药物瞄准酶的活性中心并降低其在整个细胞中的活性——有时会产生毒性效应。在我们的研究中，我们确定了NMTs与NAC‘抓取臂’之间的结合位点，作为未来药物可能的新起点，这可能导致更具有选择性的NMTs抑制，并且可能减少不良副作用，”Gamerdinger说。
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