本文基于这样一个观点：生物药物的监管在欧盟和美国之间存在显著差异。今年早些时候，我们曾提出："药物化学家理解正确使用术语来指明新药状态至关重要，这关系到影响制药研究方向、提交监管文件以及获取防止竞争的独占奖励"。为此，我们校正并澄清了《药物化学评论》2015-2024年卷及其前身《药物化学年度报告》1984-2014年卷系列中对新化学实体(NCE)和新分子实体(NME)的错误用法，并基于"新型"(novel)一词提出了新的术语体系。我们已经描述了美国对非生物药物的术语体系。我们的分析涉及已批准的新非生物(小分子)药物的新药命名，但未涉及在美国或欧盟已批准的新生物药物。我们注意到《药物化学评论》和ARMC系列中的年度章节"To Market, To Market – YEAR"(TMTM章节)。这些章节包含新药列表。自第54卷(2019年)起，《药物化学评论》各卷包含两个独立章节，分别题为"To Market, to Market—Year: 小分子"和"To Market, to Market—YEAR: 生物制品"(第54卷)或"To Market, to Market—YEAR: 大分子治疗"(第55-59卷)。
自2014年发表关于新药命名的观点文章以来，监管术语领域已发生重要发展。本文聚焦于欧盟和美国对新生物药物的命名。本研究的目的是探讨欧盟和美国在生物制品监管方面的根本差异，并为新生物药物和新非生物药物提供统一的已批准新药命名系统。
新生物药物的命名：欧盟
在欧盟，欧洲药品管理局(EMA)及成员国相应机构监管药品的立法基础是2001/83/EC指令。该指令既适用于生物制品也适用于非生物制品，但对前者有一些特殊规定。生物药品含有生物活性物质，其定义在指令附件I中，第一部分第3.2.1.1(b)节指出：
"生物药品是指活性物质为生物物质的产品。生物物质是指由生物来源生产或提取的物质，需要通过物理化学-生物学测试组合，连同生产工艺及其控制，来表征并确定其质量。"
指令第1条将活性物质定义为：
"任何拟用于药品生产的单一物质或混合物质，在生产过程中成为该产品活性成分，旨在恢复、纠正或调节生理功能，或进行医学诊断，发挥药理学、免疫学或代谢作用。"
欧盟将"新活性物质"(NAS)这一命名同时应用于非生物和生物药物。首先，有必要理解欧盟"全球上市许可"(GMA)的概念，即涵盖同一上市许可持有人拥有的、含有相同活性物质(无论剂型如何)的所有产品的伞形上市许可(指令第6条)。在特定条件下，许可授予数据独占期和市场独占期，这可以防止其他申请人对含有相同活性部分的药物产品，要么引用原始申请人支持其上市许可的信息档案中的数据，要么将其投放市场。换句话说，第二家公司必须提供与第一家公司的完整临床前、临床和安全数据。
当前的数据独占期和市场独占期在第10(1)条中描述，该条款规定了"仿制药"产品的条件，申请人可以依赖原始申请人的临床和临床前数据。仿制药的申请只能在原始申请人初始上市许可授予8年后提出，且产品在10年期满前不得投放市场。如果原始上市许可持有人在获得许可的前8年内获得被认为具有显著临床效益的新治疗用途授权，则可额外获得1年保护。
第10(2)b条规定，仿制药：
"是指与参比药品具有相同定性定量活性物质组成和相同剂型的药品，并通过适当的生物利用度研究证明其与参比药品的生物等效性。活性物质的不同盐、酯、醚、异构体、异构体混合物、络合物或衍生物应被视为同一活性物质，除非它们在安全性和/或有效性方面的特性有显著差异。"(强调部分为原文添加)
在委员会条例(EC)第1234/2008号附件I中有补充文本，该条例涉及对人用和兽用药品上市许可条款变更的审查(称为"变更条例")，其中规定了活性物质的变更，这些变更将被视为现有上市许可的延伸，并属于同一全球上市许可，即当功效或安全特性不显著不同时。
认识到由于生物物质通常具有复杂和异质性，在分子水平上证明一种生物物质是另一种生物物质的精确拷贝存在困难，欧盟引入了类似生物药品的概念，也称为"生物类似药"。2004年，2001/83/EC指令进行了修订，第10(4)条规定：
"当与参比生物制品相似的生物药品由于原料差异或生物制品与参比生物制品生产工艺差异等原因，不符合仿制药定义中的条件时，必须提供与这些条件相关的适当临床前测试或临床试验结果。"
欧盟在仿制药和生物类似药申请方面，对数据和独占期的适用不区分非生物和生物实体。
关于GMA概念和评估物质是否为NAS的额外监管指南可在欧洲委员会发布的《药品管理规则申请人须知》(NtA)第2A卷第1章(第2.3节)中找到。NAS的定义在本章附件I中给出。新化学、生物或放射性药物活性物质包括：
"此前在欧盟未获准用于人用药品的新的化学、生物或放射性物质"
以及
"此前在欧盟已获准用于人用药品的生物物质，但在分子结构、原料性质或生产工艺的一个或多个方面的差异导致其在安全性和/或有效性方面具有显著不同的特性"
第2.3节进一步指出：
"如果评估(对支持上市许可申请的档案中提供的信息)表明产品不包含新活性物质，则将认为该产品含有相同活性物质，并属于已获准药品的全球上市许可..."
换句话说，该产品可能获得批准，但仅作为原始GMA的一部分(如果由同一上市许可持有人提交)，且不符合单独数据或市场独占性和NAS状态的条件。
EMA为申请人提供额外的程序和科学指南。2022年，EMA发布了一份关于评估生物物质作为NAS标准的反思文件草案，目前正在咨询期结束后等待正式通过。该文件遵循为非生物物质发布的类似指南，并详细说明了可能足以证明生物物质根据立法中规定标准为NAS的证据类型。基本测试是产品是否传递与先前获准的参比活性物质或参比药品相同的治疗部分。例如，具有不同结构元素且不传递先前获准治疗部分的生物物质将被视为NAS，无需提供安全性和有效性差异的证据，而如果结构元素不够明显不同，则需要这些数据。
总之，欧盟的NAS命名与提交上市许可申请并随后获得批准的法律基础和监管背景密切相关。虽然生物类似药产品的申请将寻求证明足够的生物相似性，以最大限度地减少需要进行的临床前和临床研究数量，但寻求数据和市场独占性的NAS申请则需要证明它是一个不同的治疗实体，并提供适当的安全性和有效性数据。如果包含潜在NAS的产品由同一上市许可持有人生产，则必须进一步决定它是否属于现有的全球上市许可。
新生物药物的命名：美国
与欧盟的药品监管不同，美国的药品监管将非生物药品(即小分子药物)根据《联邦食品、药品和化妆品法》(FD&C Act)进行监管，而将生物药品根据2009年《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCI)进行监管，该法案被纳入《公共卫生服务法》(PHS Act)。
《公共卫生服务法》将"生物制品"定义为：
"生物制品是指适用于预防、治疗或治愈人类疾病或病症的病毒、治疗性血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液成分或衍生物、变应原产品、蛋白质或类似产品，或胂凡纳明或胂凡纳明衍生物(或其他三价有机砷化合物)。"
美国食品药品监督管理局(FDA)法规(2020年3月23日生效)将"蛋白质"定义为：
"蛋白质是指任何具有特定定义序列的α氨基酸聚合物，其大小超过40个氨基酸。当氨基酸聚合物中的两个或多个氨基酸链以自然界中发生的方式相互关联时，氨基酸聚合物的大小...将基于这些链中的氨基酸总数，而不限于连续序列中的氨基酸数量。"
FDA法规未进一步定义与蛋白质相关的"类似产品"一词。
美国关于生物制品的法定权威机构不包括"新生物实体"这一术语，这与"新化学实体"(NCE)术语形成对比。"新生物实体"一词也未被FDA以与"新分子实体"(NME)相同的方式为内部目的而创造。美国立法为后续生物制品监管引入了其他符合上市独占权的新生物实体术语。
2018年FDA指南文件描述了FDA对2009年BPCI法案规定的解释，即根据FD&C法案第505节(21 USC 355)批准的生物制品申请，截至2020年3月23日，将被视为根据PHS法案第351节(42 USC 262)对该生物制品的许可。
说明"药品"与"生物制品"区别的案例是胰岛素及其类似物。它们最初由FDA根据FD&C法案批准为"药品"，但现在被归类为"生物制品"。治疗性胰岛素由21个和30个氨基酸的两条多肽链组成，以自然方式连接。根据最终规则，它显然是一个"蛋白质"，因为它包含一个大小超过40个氨基酸的α氨基酸聚合物序列。文中描述了有争议的"药品"与"生物制品"案例。
2015年，美国哥伦比亚特区上诉法院驳回了Ipsen Pharmaceuticals, Inc.的主张，即他们的产品Somatuline Depot不是受FD&C法案约束的药品，而是生物制品，必须根据PHS法案进行监管。FDA于2007年根据FD&C法案批准了Ipsen销售Somatuline Depot的申请，并将其提交归类为NME(NDA#022074)。此次批准给予Somatuline Depot一段市场独占期：Somatuline Depot被授予5年NCE独占期和7年孤儿药独占期(ODE)。上诉中的相关问题是药品的活性成分是否符合FDA对蛋白质的定义。Somatuline Depot的活性成分是兰瑞肽醋酸盐，一种含有八个氨基酸的"八肽"，短于40个氨基酸(蛋白质所需的最低要求)。当Somatuline Depot处于最终剂型时，兰瑞肽醋酸盐组织成含有超过40个氨基酸的纳米管结构，但纳米管本身并不赋予任何药理作用。法院分析了FD&C法案(药品)和PHS法案(生物制品)的相似性和差异性。法院确定"生物制品"与"药品"有明显区别。它得出结论，兰瑞肽醋酸盐不是生物制品，不是蛋白质，不是蛋白质类似物，且Somatuline Depot不符合参考产品的12年市场独占权。
最近一个相关的有争议案例涉及FDA决定将Eli Lilly的试验性产品Retatrutide归类为"药品"，而非"生物制品"。Retatrutide是一种用于治疗肥胖的三重胰高血糖素激素受体激动剂。它由39个α氨基酸的多肽链组成，侧链中还有两个氨基酸，用于延长分子的药代动力学半衰期。侧链通过异肽键与主干多肽共价连接，这在天然存在的蛋白质中发现，然而，侧链中的一个氨基酸，8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(ADO)不是α氨基酸。根据FDA的说法，Retatrutide不是蛋白质，因为他们忽略了ADO，只剩下40个氨基酸，因此"它不由超过40个α氨基酸组成。"Eli Lilly正在对FDA将Retatrutide归类为"药品"的决定提出法律挑战，并解释认为在考虑蛋白质时只能计算α氨基酸。他们认为FDA法规中没有任何内容要求α氨基酸聚合物必须仅由α氨基酸组成，且FDA此前已批准了由α和非α氨基酸混合组成的生物制品许可。此案仍在审理中。
对于生物类似药申请，PHS法案(42 USC 262(i)(4))将参比产品定义为：
"在根据(k)款(生物类似药或可互换生物制品的许可)提交的申请中评估生物制品时所依据的单一生物制品，该生物制品根据(a)款(生物许可)获得许可。"
参比产品的独占权和生物类似药申请批准的有效日期(42 USC 262(k)(7))规定为：
"在参比产品根据(a)款首次获得许可之日起12年后，局长方可使根据本款提交的申请获得批准。"
2020年3月，根据BPCI法案，FDA将最初根据FD&C法案批准和监管的药品重新分类为根据PHS法案的生物制品，如果这些产品符合PHS法案对生物制品的定义。在此发展之后，自2021年起，FDA在其"新药物治疗批准"年度回顾中，区分了新药申请(NDAs)下的NME和生物许可申请(BLAs)下的新治疗性生物制品。BLA是包含有关生物制品生产工艺、化学、药理学、临床药理学和医疗效果的特定信息的提交文件。对于生物制品，BLA一词取代了非生物药物的NDA一词。
近年来，FDA引入了"新型"(novel)这一命名。例如，在2024年，CDER批准了50种新型药物，要么作为NDAs下的NME，要么作为BLAs下的新治疗性生物制品。此类NME和BLAs批准中的活性成分此前在美国未获批准。
FDA术语词典还引入了"治疗性生物制品"一词，定义为"用于治疗或治愈疾病的源自活体材料(如细胞或组织)的蛋白质"。该术语未包含在PHS法案或BPCI法案中，但近年来在FDA关于"通过创新推进健康：新药批准"的年度报告中与NME一起用作"新治疗性生物制品"。
结论
总之，尽管欧盟和美国在生物制品药物监管方面存在根本差异，我们在此为新非生物药物和新生物药物提供了一个统一的已批准新药命名系统，结合命名为"新型治疗实体"(Novel Therapeutic Entity)(表1)。我们为已批准的新生物药物提出的术语是"新型生物实体"。FDA的"新药"命名在当前背景下可能存在问题。"新药"不一定等同于"新型药物"。我们提出的系统旨在用于新型药物批准的汇编，以避免与法律和监管用途中包含"新"字的药物产品术语混淆，这些术语可能或可能不传递已批准的新治疗活性部分。我们的意图是，基于"新型"一词提出的命名不仅适用于EMA(欧盟)和FDA(美国)管辖范围，也适用于全球其他药物监管管辖范围。这一统一系统最近已基于对FDA批准的新非生物药物命名的分析提出。我们希望未来为了新型药物批准报告的一致性，药物化学评论(包括《药物化学评论》TMTM章节)将使用提议的新型命名。
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