首次有科学家表示，他们有证据表明，使用生物药物去除注定会发展成阿尔茨海默病痴呆症的人脑中的黏性β-淀粉样蛋白斑块可以延缓疾病的发生。
研究人员一直在一组携带罕见遗传突变、几乎肯定会患上阿尔茨海默病的人群中测试淀粉样蛋白降低疗法。这项研究——包括仅几十名参与者——是对一项随机对照试验的后续研究，该试验发现两种淀粉样蛋白降低疗法与安慰剂相比并没有显著的好处。扩展研究没有安慰剂对照组，可能存在重要的偏差，因此外部专家认为，尽管结果令人震惊，但仍需谨慎解读。
这是名为“显性遗传阿尔茨海默病网络”（DIAN）的研究工作的一部分。然而，研究参与者喜欢用另一个名字称呼自己。
“我们喜欢称自己为X战警，因为我们是突变体，试图拯救世界免受阿尔茨海默病的侵害，”自2010年以来一直参与试验的丹佛居民马蒂·赖斯威格说。
周三发表在《柳叶刀神经病学》杂志上的这项新研究发现，在一小部分22名尚未出现记忆或思维问题并已平均服用淀粉样蛋白降低药物甘特纳单抗八年的患者中，症状风险被减半。该结果在分析的一部分中达到了统计显著性，但在其他部分中未达到，这让外部专家感到困惑，难以理解这些复杂的结果。
“虽然这项研究并未最终证明可以延缓阿尔茨海默病的发病，并且使用的药物可能不会上市，但结果在科学上是有希望的，”爱丁堡大学发现脑科学中心主任塔拉·斯皮尔斯-琼斯博士在媒体声明中表示。她并未参与这项研究。
研究作者认为，如果人们能够足够早地开始治疗并持续足够长的时间，它可能会阻止疾病的进展——甚至可能是几年。
“这是首次数据表明有可能显著延迟症状的发展，”圣路易斯华盛顿大学神经学教授埃里克·麦克戴德说。
麦克戴德表示，这是迄今为止关于无症状患者开始使用淀粉样蛋白降低生物制剂后最长的数据。
“我们认为初始发作被推迟了，可能长达数年，即使是在那些有轻微症状的个体中，病情进展的速度也减慢了一半左右，”他说。
这一长期期望的结果伴随着乐观但也带来了恐慌。研究团队表示，他们的国立卫生研究院资助评审会议已被取消两次。他们的资助必须在提交给理事会会议之前进行评审，理事会会议将做出资金决策。如果他们的资助错过了5月份的理事会会议，从2008年开始的研究资金可能会耗尽。
“这让我们和参与者都处于一个非常困难的位置，”麦克戴德说。
患者可能会失去获得研究药物的机会，特别是在那些药物尚未获批的国家。如果人们不能继续使用这些药物，研究人员可能永远无法了解益处的持久性，也无法回答哪些人最受益等关键问题。
保持这一长期使用淀粉样蛋白药物的群体“绝对至关重要”，麦克戴德说。
长期研究开始结出果实
20世纪80年代，研究人员在患有阿尔茨海默病的人的大脑尸检中发现，它们被由β-淀粉样蛋白组成的黏性斑块和由tau蛋白组成的有毒缠结堵塞。他们推测，清除这些蛋白质可能会延缓甚至逆转疾病，并开始寻找能够做到这一点的治疗方法。
几十年来，科学家们一直在测试一系列识别并清除β-淀粉样蛋白的生物药物，但大多数结果并不理想。
在涉及1800多名早期阿尔茨海默病患者的后期临床试验中，其中一种药物甘特纳单抗与安慰剂相比减缓了症状的进展，但效果不够显著，未能通过统计显著性测试，这意味着结果可能只是偶然的。它被认为是一种失败的药物。
与此同时，两种类似的药物——仑卡奈单抗（Leqembi）和多纳单抗（Kisunla）——达到了美国食品药品监督管理局的标准，并被批准用于治疗轻度症状的阿尔茨海默病患者。
这两种疗法价格昂贵，可能导致脑肿胀，在临床试验中，与安慰剂相比，症状进展延迟了几个月。这些微小的益处使一些医生和患者不愿使用它们。
在DIAN中测试甘特纳单抗的研究人员获得了FDA的许可，尽可能长时间地继续使用该药物。当他们不能再让参与者继续使用甘特纳单抗时，他们将其换成了姊妹药物仑卡奈单抗。
苏是一位来自得克萨斯州的研究参与者，自2012年以来一直在甘特纳单抗组。她在得知自己和五个兄弟姐妹中的三个携带几乎肯定会发展成早发性阿尔茨海默病的基因突变后不久就加入了这项研究。
她的六个孩子中有两个兄弟和两个姐妹携带这种突变。一个兄弟接受了检测但没有携带，另一个兄弟不想接受检测但仍然没有症状。她的两个兄弟和一个姐妹在57岁左右出现了症状。现年61岁的苏是最年轻的一个，还没有出现症状。
“我很好，完全正常，”苏说，她只愿透露自己的名字以保护可能也携带突变的家庭成员。
她的兄弟们也参加了试验，但在出现症状后才开始用药，受益较少。
13年前她开始这项研究时，希望对疾病的理解有所贡献。她已经进行了40次MRI检查、30次PET扫描和十多次腰椎穿刺以收集脊髓液。
测试显示她的大脑和思维都很正常。她每天都在纽约时报拼字游戏中获得“女王蜂”的最高排名。
“我觉得，从根本上来说，我还是为了帮助科学研究，但到了这个阶段，它也在帮助我，”她说。“我真的相信这一点。”
苏认为药物使她的疾病推迟了大约四年。当疾病在家族中如此传播时，她认为有一个明确的年龄范围，人们开始衰退，而她认为药物将这个时间推迟了。
看着她的兄弟们开始衰退，她与一位财务规划师合作，尽可能多地存钱，并计划提前退休。如今，她仍在兼职工作。
一线希望
对于这项研究，研究人员招募了认知正常或仅有轻微症状的DIAN成员，以及估计诊断年龄前后15年至10年内的窗口期。研究人员通过观察其他家庭成员开始出现症状的年龄来估计潜在的诊断年龄。
在第一阶段的研究中，参与者被随机分配到甘特纳单抗、另一种淀粉样蛋白降低药物索拉尼珠单抗或安慰剂组。该研究从2012年底持续到2019年初。
在那项研究结束后，研究人员允许完成该研究的参与者继续使用甘特纳单抗三年，剂量逐渐增加。该扩展研究在七个国家的18个临床试验点进行。2023年，由于令人失望的研究结果使得该药物不太可能获得FDA批准，赞助商罗氏公司停止了甘特纳单抗的开发。
周三发布的研究报告了这一扩展研究的结果，所有73名继续接受治疗的参与者都知道他们在使用该药物。
在双盲、安慰剂对照研究期间或仅在开放扩展期间接受甘特纳单抗治疗的研究参与者表现出轻微的益处。他们的症状发生几率降低了约20%，但结果不具有统计显著性。
对于22名服用甘特纳单抗时间最长的患者——平均八年——益处更大，至少部分具有统计显著性。与观察组相比，该药物将他们的症状风险减少了近一半。
赖斯威格和他的许多家庭成员一样，携带一种称为presenilin-2的基因突变，导致他的大脑过度产生淀粉样蛋白斑块。携带这种突变的亲属在47至50岁之间开始出现阿尔茨海默病症状。现年46岁的赖斯威格正处于高风险期。
“我正直面枪口，”他说。
他的父亲也参与了DIAN的观察组，但因为觉得自己太病了而没有参加药物试验。他于2019年因阿尔茨海默病去世，享年66岁。
“对我们家来说，这算老了，”赖斯威格说。
多年来，赖斯威格一直抗拒进行基因检测，但在2020年还是做了检测。当他得知自己携带突变时，“我打了枕头，大哭了一场，”赖斯威格说。“那是最糟糕的一天。”
但“你总有哭完的时候，”他说。他和妻子决定“我们要好好生活”，因为他不知道47岁之后还能有多少好日子。
赖斯威格最初在索拉尼珠单抗组，后来在扩展研究中转到了甘特纳单抗组。
他还没有出现任何症状，但他也不知道自己是否真的从药物中获益。
需要更多的研究
未参与该研究的研究人员表示，尽管样本量小且没有安慰剂对照，数据也是初步的，但仍然值得关注。
“考虑到我们在散发性AD中了解到的淀粉样蛋白清除的价值，这些数据是令人鼓舞的，”南加州大学阿尔茨海默病治疗研究所所长保罗·艾森博士在电子邮件中写道。
艾森领导了一项在无症状但大脑中有淀粉样蛋白的人群中测试索拉尼珠单抗的研究。经过四年多的治疗，该研究发现与安慰剂相比没有益处。
艾森认为，他的研究结果为阴性是因为测试的是第一代药物，其淀粉样蛋白清除能力不如一些较新的药物强。
他现在正在领导另一项在无症状患者中测试仑卡奈单抗的研究。由于在这个疾病阶段需要长时间的治疗才能看到结果，艾森说他们直到2028年或2029年才会得到结果。
“还有很多工作要做，正在进行更多的重大研究，”他写道。
其他人则表示，鉴于研究人群可能存在偏见，最新研究的结果很难解释。
“我不认为这里有一个明确的信号表明这种药物有效，”斯坦福大学神经学和神经科学教授迈克尔·格雷丘斯博士表示，他并未参与该研究。
格雷丘斯表示，很难将这22名继续使用甘特纳单抗的参与者与观察组的人进行比较，因为只有完成安慰剂对照试验的参与者才有资格加入扩展研究。退出第三阶段研究的人没有资格参与，这意味着扩展研究的参与者必须相对健康，一开始就表现更好。
“这些都是很大的限制，”格雷丘斯说。
他表示，论文中包含的生物标志物数据显示，随着研究人员增加药物剂量，他们能够从大脑中去除更多的淀粉样蛋白。
但其他生物标志物数据则不那么明确。例如，PET成像扫描显示，即使经过延长治疗，大脑中的tau蛋白数量也没有太大差异。
格雷丘斯表示，如果这里确实存在实际效果，也不太可能是永久性的。“人们仍在进展，只是比对照组进展得更慢。”
尽管这些数据带有很大的不确定性——或者正是因为这些不确定性——格雷丘斯表示继续这项研究更为重要。
“这是一个非常宝贵的研究人群，”他说。“继续对他们进行治疗跟踪可能是领域内对淀粉样蛋白假说的最佳测试，并可能提供支持或反对该假说的关键证据。应该高度优先考虑继续资助这项研究。”
赖斯威格表示，如果研究因缺乏资金而被迫停止将是毁灭性的打击。
“我个人对此感到非常害怕，”他说。“我会被剥夺救命药，只能等到症状开始时再用Kisunla或Leqembi来减缓疾病。”
他说，他和其他DIAN参与者已经为研究投入了数十年的时间，开发出了治疗方法，但却可能被拒绝使用他们帮助测试的药物。
“老实说，这对我来说感觉像是犯罪，”他说。“我们离预防世界上最悲惨和最昂贵的疾病已经很近了。”
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