综述文章
硒与脑衰老：重点关注海马神经发生的综合综述
亮点
- •硒通过硒蛋白调节氧化应激、神经炎症和突触可塑性，从而影响脑衰老过程。
- •硒影响关键分子通路(PI3K/Akt/Wnt和BDNF/TrkB)，促进神经前体细胞增殖。
- •SEPP1-LRP8轴负责将硒输送到海马区，运动可增强这一系统以促进神经发生。
- •硒可预防铁死亡并减少小胶质细胞活化，营造有利于神经发生的健康环境。
- •需要开展大规模临床试验和纵向多组学研究，以确认硒在健康脑衰老中的作用。
摘要
脑衰老伴随着进行性认知能力下降和神经退行性疾病风险增加，而成年海马神经发生(AHN)在维持认知弹性方面发挥着关键作用。硒是一种必需的微量元素，主要通过整合到硒蛋白中发挥显著的神经保护和神经发生作用，这些硒蛋白调节氧化应激、神经炎症和突触可塑性。本综述综合了最近关于硒代谢、生物利用度及其在大脑发育、功能和衰老中多方面作用的研究进展，特别强调了支持海马神经发生的机制。硒影响的关键分子通路包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/Wingless/Integrated(Wnt)和脑源性神经营养因子(BDNF)/原肌球蛋白受体激酶B(TrkB)信号通路，这些通路促进神经前体细胞的增殖和分化。通过硒蛋白P及其受体低密度脂蛋白受体相关蛋白8(LRP8)的硒转运对于将足够的硒输送到海马区以支持神经发生至关重要，研究表明运动可以增强这一轴系。硒还能减轻铁死亡，保持线粒体完整性，并通过减弱小胶质细胞活化和炎症小体信号传导来调节神经免疫相互作用，营造有利于神经发生的环境。新兴证据突显了硒对RNA表达的调控作用，包括微小RNA的修饰，进一步影响神经元健康。尽管临床前和观察性数据令人鼓舞，但临床转化仍受到异质性和短期研究的限制。未来研究重点包括多组学研究、纵向队列研究，以及通过政策举措和精准营养解决全球硒摄入差异问题。通过整合机制见解与临床视角，本综述强调了硒作为可调节因素增强AHN和认知健康的潜力，倡导采用综合转化策略来对抗脑衰老和神经退行性疾病。
引言
当代医学面临的最严峻挑战之一是不可阻挡的脑衰老过程，它导致神经退行性疾病和认知能力下降的患病率不断增加，影响全球数百万人(Jiang等，2025)。随着全球人口老龄化加剧，与年龄相关的认知障碍负担日益加重，迫切需要寻找可调节的因素来保持神经功能并增强对衰退的抵抗力(Deary等，2009；Jellinger和Attems，2015)。这一探究的核心是成年海马神经发生(AHN)，即成熟大脑从海马区的神经前体细胞(NPCs)生成新神经元的非凡能力，海马区是情景记忆、空间定向和情绪调节的关键结构(Altman和Das，1965；Gross，2000；Kempermann等，2015)。随着年龄增长，AHN逐渐减少，与记忆缺陷和阿尔茨海默病(AD)及帕金森病(PD)等疾病易感性增加相关，在这些疾病中，海马萎缩和神经元损失加剧了认知脆弱性(Moreno-Jiménez等，2019；Toda等，2019)。
新兴研究将硒(一种以抗氧化特性著称的微量元素)定位为可能保护与衰老相关的AHN减少的因素，它通过一系列硒蛋白发挥作用，这些硒蛋白可抵抗氧化损伤并支持神经可塑性(Labunskyy等，2014；Solovyev，2015)。硒主要通过饮食进入人体，来源包括巴西坚果、鱼类、肉类和谷物，但其生物利用度取决于化学形式和土壤含量等环境因素(Fairweather-Tait等，2010；Xie等，2021)。吸收后，它作为硒代半胱氨酸被整合到25种硒蛋白中，这些硒蛋白协调关键功能，如减少氧化应激、调节甲状腺激素代谢和增强免疫反应(Hariharan和Dharmaraj，2020；Zoidis等，2018)。最近的人类研究显示，亚最佳的硒水平会加速生物衰老，这一点通过表观遗传时钟得到证实(Vetter等，2025)。在动物模型中，硒补充已被证明通过激活关键信号级联(如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)-糖原合成酶激酶3β(GSK3β)-wingless/int(Wnt)通路)来增强AHN和神经发育，从而改善老年或疾病状态下的认知障碍(Dai等，2025)。
然而，阻碍硒治疗潜力完全实现的重大知识空白仍然存在。虽然临床前研究提供了强有力的机制见解，但人类数据通常是观察性的，并受到饮食和遗传变量的混淆，导致关于认知益处的发现不一致(Bai等，2024；Gao等，2007)。此外，临床试验因方法学限制而受阻，包括样本量小、干预期短以及缺乏对不同人群的关注(Kieliszek等，2022)，这忽视了气候变化导致的土壤耗竭加剧的全球硒可用性差异(Jones等，2017)。这些缺陷突显了需要更严格、纵向的研究，结合多组学方法来阐明硒的神经保护机制和性别特异性效应(Pitts等，2015)。本综述旨在整合来自动物和人类的最新证据，阐明临床意义并提出基于硒的脑衰老干预综合模型。通过这样做，它旨在为政策指导的策略绘制路线图，以增强整个生命周期的认知弹性，借鉴神经科学、生物化学和流行病学的实验室工作，促进整体理解。
搜索策略
在多个数据库(包括PubMed、Scopus和Google Scholar)中进行了系统搜索。搜索使用了"硒"、"硒蛋白"、"脑衰老"、"海马神经发生"和"神经保护"等关键词的组合。此外，还广泛查阅了其他相关综述研究的参考文献部分，以识别任何遗漏的研究。本研究的纳入标准包括以英语发表的同行评审出版物。
硒的生物化学和生物利用度
令人信服的证据支持硒是一种对大脑正常生理功能至关重要的必需微量元素，它主要通过硒蛋白发挥作用(Shahidin等，2025)。世界卫生组织(WHO)建议成人每日硒摄入量为55微克，安全上限为400微克(Zhang等，2023a)。值得注意的是，对于工业化国家，推荐摄入量通常高于WHO指南。
硒在大脑发育和正常功能中的作用
硒蛋白可以根据不同的特征进行分类，例如它们的结构或硒代半胱氨酸残基在蛋白质序列中的位置(Dogaru等，2023；Labunskyy等，2014)。一种主要的分类基于生物功能和酶活性，通常将这些蛋白质分为四大类。其中最突出的是谷胱甘肽过氧化物酶(GPXs)、硫氧还蛋白还原酶(TXNRDs)和脱碘酶(DIOs)(Behl等，2023)。GPXs...
硒在神经系统疾病中的作用
鉴于硒在大脑各种生理功能中的关键作用，近年来研究聚焦于其对神经系统疾病的潜在影响。其他综述研究全面讨论了硒的生物学作用及其在中枢神经系统中的角色(Steinbrenner和Sies，2013)。主要议题包括硒蛋白的金属结合能力(Duță等，2025)、阿尔茨海默病(Zhang和Song，2021a；Zhou等，2023)、脑病(Li等，...
硒/硒蛋白与海马
最近的研究表明，海马(主要参与记忆的大脑区域)是含有高水平硒的脑区，其功能和结构受到硒和硒蛋白的显著影响(Kühbacher等，2009；Zhang和Song，2021b)。通过利用转录组学和代谢组学技术，Cheng等(2025)发现，慢性硒缺乏会破坏小鼠的空间记忆和认知能力，而...
硒与成年海马神经发生
AHN构成了大脑可塑性的动态基石，使神经元能够从齿状回和脑室下区的NPCs持续整合新神经元，以促进适应性学习和情绪稳定性(Altman和Das，1965；Gross，2000；Kempermann等，2015；Moreno-Jiménez等，2019)。与年龄相关的AHN下降对认知脆弱性有重大贡献，使其成为旨在保持精神敏锐度的干预措施的主要目标(Culig等，2022)。
临床和转化视角
对硒在脑衰老和海马神经发生中多方面作用的日益了解，开辟了有希望的临床和转化途径(Sharma等，2025)。临床上，监测硒状态可能成为认知健康评估的基本要素，特别是对于有AD和PD等神经退行性疾病风险的老年群体(Cardoso等，2015)。包括血清硒、SELENOP水平和硒酶活性在内的生物标志物可为...
局限性、未来方向和政策影响
尽管有大量证据支持硒的神经保护和神经发生作用，但几个局限性阻碍了明确结论。硒的剂量依赖性效应和狭窄的治疗窗口给剂量推荐带来挑战，因为缺乏和过量都可能对大脑健康产生不利影响(Khurana等，2019)。动物和细胞培养模型的转化相关性受到硒代谢和脑衰老中物种间差异的限制。
结论
本综述研究强调了硒和硒蛋白在脑衰老过程中维持海马功能的关键重要性，特别强调了成年海马神经发生。硒的作用包括维持神经前体细胞活力、调节氧化还原平衡、调节神经炎症、支持突触可塑性以及保护免受铁死亡等细胞死亡通路的影响。大脑中硒的运输主要由...
作者贡献声明
Arian Daneshpour: 调查、方法学、原始草稿撰写、可视化、项目管理；Maria Eduarda Nastarino Leite: 原始草稿撰写；Karl-Heinz Wagner 审阅与编辑；Shaun Sabico 审阅与编辑；Nasser M. Al-Daghri 审阅与编辑；Dara Aldisi 审阅与编辑；Daniel König 审阅与编辑；José Francisco López Gil 审阅与编辑；Brendon Stubbs: 调查、概念化、原始草稿撰写。
基金
BS得到NIHR高级研究员项目(NIHR301206)的支持。作者感谢沙特国王大学科研院长办公室通过ISPP项目(ISPP25-23)对本工作的支持。
利益冲突声明
Brendon Stubbs担任《衰老研究综述》、《自然运动科学与健康》、《身体活动与健康》的编辑委员会成员。他从关于运动和精神疾病的教科书、教育课程以及ASICS和FitXR的不相关咨询工作中获得了酬金。其他作者声明，他们没有已知的可能影响本报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
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