引言
当代医学最严峻的挑战之一是不可阻挡的大脑衰老过程，这一过程导致神经退行性疾病和认知能力下降的患病率不断增加，影响全球数百万人（Jiang等，2025）。随着全球人口老龄化加剧，与年龄相关的认知障碍负担日益加重，迫切需要寻找可调节的因素来保持神经功能并增强抵抗衰退的能力（Deary等，2009；Jellinger和Attems，2015）。这一探索的核心是成年海马神经发生（Adult Hippocampal Neurogenesis, AHN），即成熟大脑从海马体中的神经前体细胞（Neural Precursor Cells, NPCs）生成新神经元的非凡能力。海马体是与情景记忆、空间定向和情绪调节密切相关的重要脑区（Altman和Das，1965；Gross，2000；Kempermann等，2015）。随着年龄增长，AHN逐渐减弱，这与记忆缺陷相关，并增加了患阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等疾病的风险，在这些疾病中，海马体萎缩和神经元丢失加剧了认知脆弱性（Moreno-Jiménez等，2019；Toda等，2019）。
新兴研究表明，硒作为一种以其抗氧化特性而闻名的微量元素，可能是保护与衰老相关的AHN减弱的潜在手段。硒通过一组硒蛋白发挥作用，这些蛋白可以防止氧化损伤并支持神经可塑性（Labunskyy等，2014；Solovyev，2015）。硒主要通过饮食进入人体，食物来源包括巴西坚果、鱼类、肉类和谷物，但其生物利用度取决于化学形式和土壤含量等环境因素（Fairweather-Tait等，2010；Xie等，2021）。吸收后，硒以硒代半胱氨酸的形式整合到25种硒蛋白中，这些蛋白协调着关键功能，如减少氧化应激、调节甲状腺激素代谢和增强免疫反应（Hariharan和Dharmaraj，2020；Zoidis等，2018）。最近的人类研究表明，亚优水平的硒会加速生物学衰老，这通过表观遗传时钟得到了揭示（Vetter等，2025）。在动物模型中，硒补充已被证明可以通过激活关键信号级联，如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）-糖原合成酶激酶3β（GSK3β）-Wnt通路，增强AHN和神经发育，从而改善老年或疾病状态下的认知障碍（Dai等，2025）。
然而，存在大量知识空白阻碍了硒治疗潜力的充分实现。虽然临床前研究提供了强有力的机制见解，但人类数据往往是观察性的，并受到饮食和遗传变量的干扰，导致关于认知益处的发现不一致（Bai等，2024；Gao等，2007）。此外，临床试验受到方法学限制的阻碍，包括样本量小、干预期短以及缺乏对不同人群的关注（Kieliszek等，2022），这忽视了气候变化导致的土壤耗竭所加剧的全球硒可用性差异（Jones等，2017）。这些不足突显了需要进行更严格、纵向的研究，结合多组学方法来阐明硒的神经保护机制和性别特异性效应（Pitts等，2015）。本综述旨在整合来自动物和人类的最新证据，阐明临床意义并提出基于硒的干预在大脑衰老中的综合模型。通过这样做，它旨在为政策指导策略绘制路线，以增强整个生命周期的认知弹性，借鉴神经科学、生物化学和流行病学的实验室工作，促进整体理解。
搜索策略
在多个数据库（包括PubMed、Scopus和Google Scholar）中进行了系统搜索。搜索使用了"硒"、"硒蛋白"、"大脑衰老"、"海马神经发生"和"神经保护"等关键词组合。此外，还广泛审查了其他相关综述研究的参考文献部分，以识别任何遗漏的研究。本研究的纳入标准包括以英语发表的同行评审出版物。
硒的生物化学和生物利用度
令人信服的证据支持硒是一种对大脑正常生理功能至关重要的微量元素，并主要通过硒蛋白发挥作用（Shahidin等，2025）。世界卫生组织（WHO）建议成人每日硒摄入量为55微克，安全上限为400微克（Zhang等，2023a）。值得注意的是，工业化国家的推荐摄入量通常高于WHO指南。
硒在大脑发育和正常功能中的作用
硒蛋白可以根据不同特征进行分类，例如其结构或硒代半胱氨酸残基在蛋白质序列中的位置（Dogaru等，2023；Labunskyy等，2014）。一种主要的分类是基于生物功能和酶活性，通常将这些蛋白质分为四大类。其中最突出的是谷胱甘肽过氧化物酶（GPXs）、硫氧还蛋白还原酶（TXNRDs）和脱碘酶（DIOs）（Behl等，2023）。
硒在神经系统疾病中的作用
鉴于硒在大脑各种生理功能中的关键作用，近年来研究关注了其对神经系统疾病的潜在影响。其他综述研究全面讨论了硒的生物学作用及其在中枢神经系统中的作用（Steinbrenner和Sies，2013）。关键主题包括硒蛋白的金属结合能力（Duță等，2025）、阿尔茨海默病（AD）（Zhang和Song，2021a；Zhou等，2023）、脑病（Li等）。
硒/硒蛋白与海马体
最近的研究表明，海马体（大脑中主要参与记忆的区域）是含有高水平硒的脑区，其功能和结构受硒和硒蛋白的显著影响（Kühbacher等，2009；Zhang和Song，2021b）。通过利用转录组学和代谢组学技术，Cheng等（2025）发现，慢性硒缺乏会破坏小鼠的空间记忆和认知能力。
硒与成年海马神经发生
AHN构成了大脑可塑性的动态基石，使齿状回和脑室下区的神经前体细胞能够持续整合新神经元，以促进适应性学习和情绪稳定性（Altman和Das，1965；Gross，2000；Kempermann等，2015；Moreno-Jiménez等，2019）。与年龄相关的AHN下降对认知脆弱性有重大贡献，使其成为旨在保持精神敏锐度的干预措施的主要目标（Culig等，2022）。
临床和转化视角
对硒在大脑衰老和海马神经发生中多方面作用的日益了解，开辟了有希望的临床和转化途径（Sharma等，2025）。临床上，监测硒状态可能成为认知健康评估的基本要素，特别是在有神经退行性疾病（如AD和PD）风险的老年群体中（Cardoso等，2015）。包括血清硒、SELENOP水平和硒酶活性在内的生物标志物可能为个性化干预提供信息。
局限性、未来方向和政策影响
尽管有大量证据支持硒的神经保护和神经发生作用，但一些局限性阻碍了确定性结论。硒的剂量依赖效应和狭窄的治疗窗口对剂量推荐提出了挑战，因为缺乏和过量都可能对大脑健康产生不利影响（Khurana等，2019）。动物和细胞培养模型的转化相关性受到硒代谢和大脑衰老中物种差异的限制。
结论
本综述研究强调了硒和硒蛋白在大脑衰老过程中保护海马功能的关键重要性，特别强调了成年海马神经发生。硒的作用包括维持神经前体细胞活力、调节氧化还原平衡、调节神经炎症、支持突触可塑性和保护细胞免受铁死亡等细胞死亡通路的影响。大脑中硒的运输主要由...
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