为什么阿尔茨海默病对女性的影响大于男性？
作者：埃琳·里德-吉恩（Erin Reed-Geaghan）博士，东北俄亥俄医学院制药科学助理教授
审阅：舒林·罗西（Sharyn Rossi）博士，BrightFocus基金会神经科学项目高级总监
关键要点
- 女性受阿尔茨海默病（AD）的影响尤为严重，约占所有阿尔茨海默病患者的三分之二，同时也是患者的主要照护者。
- 女性患阿尔茨海默病的几率几乎是男性的两倍，且在诊断后寿命比男性更长。
- 女性阿尔茨海默病患病率上升可能源于多种因素的综合作用，包括性染色体、激素、大脑结构以及性别和社会生活经历。这些因素正作为阿尔茨海默病研究的新方向被探索。
- 女性可通过关注可控的生活方式因素来降低风险：健康饮食；锻炼身体和大脑；预防或控制其他会增加AD风险的健康状况，如糖尿病、心脏病和抑郁症。
阿尔茨海默病是美国第七大死因，每三位老年人中就有一人死于阿尔茨海默病或其他形式的痴呆症。女性受该疾病影响尤为严重，约占阿尔茨海默病患者的三分之二，同时也为大多数患者提供照护。
阿尔茨海默病在女性与男性中的临床表现、神经影像学结果和潜在病理学方面存在广泛的性别差异。这些性别差异在阿尔茨海默病风险和疾病模式中的原因尚不完全清楚，仍在研究中。可能的因素包括：
- 遗传差异：源于性染色体的构成（女性有两条X染色体，而男性有一条X和一条Y染色体）
- 性激素（雌激素与睾酮）
- 大脑结构差异
- 性别和社会生活经历
由BrightFocus基金会阿尔茨海默病研究项目等资助的研究正在进行中，旨在识别和解释这些因素如何导致阿尔茨海默病对女性的影响大于男性。
年龄
年龄是发展阿尔茨海默病的单一最大风险因素。平均而言，女性比男性寿命更长；然而，年龄与阿尔茨海默病之间的关系很复杂。女性阿尔茨海默病患病率（病例总数）的增加是新诊断病例数（称为发病率）和已诊断个体数的综合结果。在美国，男女之间的发病率是否存在差异尚不清楚，但女性在阿尔茨海默病诊断后确实似乎寿命更长。
关于女性为何在阿尔茨海默病诊断后寿命更长的一个线索来自2020年的一项研究，该研究将X染色体上的KDM6A基因确定为潜在的韧性因子。KDM6A在女性中的表达增加，与老龄化人群中认知能力下降较慢相关。虽然寿命更长可能部分解释了女性疾病患病率的增加，但并不能完全解释，促使研究人员寻找额外的原因。
大脑差异
阿尔茨海默病患者的大脑特征包括：脑细胞之间沉积的β-淀粉样蛋白（Aß）斑块、神经元内缠结的tau蛋白，以及广泛的神经元死亡。促进淀粉样蛋白和tau病理发展的基因表达显示出女性偏向，这些基因的高表达产生更多参与淀粉样蛋白和tau病理的蛋白质。其他因素，如神经营养因子的缺陷版本，可能导致女性更容易患上阿尔茨海默病。
阿尔茨海默病患者的大脑还以神经炎症为特征，由大脑的长寿命常驻免疫细胞小胶质细胞触发，可能是对有毒Aß、tau蛋白以及来自病态、濒死和死亡神经元的信号的反应。在多项阿尔茨海默病的遗传研究中，这种神经炎症反应和相应数量众多的免疫相关基因与阿尔茨海默病风险增加相关。女性通常比男性具有更强的免疫反应，各种阿尔茨海默病小鼠模型也显示雌性神经炎症增加。
此外，在小胶质细胞中发现了性别相关特征，这些免疫细胞及其炎症反应的内在差异是否导致女性阿尔茨海默病仍在积极研究中。
似乎基于性别的遗传和激素风险因素
在实际年龄之后，阿尔茨海默病的最大风险因素是载脂蛋白E4（APOE4），这是一种产生在体内运输胆固醇中起核心作用的蛋白质的基因。重要的是，它是性别相关的，对女性的影响大于男性。它在不同种族和民族中表达也不同——这是另一条令人兴奋的研究方向，在设计临床试验和开发疗法时需要关注。
阿尔茨海默病从早期疾病发展到临床症状（如记忆丧失、混乱、语言/言语障碍和注意力缩短）需要数十年时间。在前临床阿尔茨海默病可能发展的同一时期，许多女性经历更年期，科学家认为雌激素的丧失可能使女性暴露于阿尔茨海默病发展的关键脆弱期。然而，雌激素替代对认知的影响结果不一，绝经后雌激素减少的影响仍在研究中。相比之下，雄激素（即男性性激素，包括睾酮）在晚年具有神经保护作用，可能有助于维持男性大脑健康和功能，从而降低疾病水平。
2022年的一项研究涉及另一种激素，垂体促性腺激素卵泡刺激素（FSH），其水平在围绝经期迅速升高，与阿尔茨海默病的发病密切相关。FSH作用于神经元损害认知；阿尔茨海默病小鼠模型研究表明，阻断其作用可能减少类似阿尔茨海默病的记忆丧失。这揭示了女性可能受影响的又一个潜在原因，并为治疗女性阿尔茨海默病提供了潜在的新机会。
结论
研究结果的解释因这些生物变量发生的背景而变得更加复杂。通常，研究结果无法解释包括教育、职业、社交活动、饮食和锻炼在内的社会和生活方式因素——这些变量可能与生物因素共同作用，增加或最小化阿尔茨海默病风险。
此外，这些因素不仅影响疾病患病率，还可能影响对治疗的反应。男性和女性在体内处理和分布药物的方式以及对药物的反应上存在差异。这要求在临床试验中改进性别特异性分析，并在患者对治疗的反应中考虑性别因素。最终，通过更好地了解潜在的性别相关风险因素及其对疾病的贡献，医生可以更好地评估患者患阿尔茨海默病的风险，及早发现疾病，并提供个性化的预防和治疗计划。
除了寻求上述个性化护理外，女性还可以通过关注可控的生活方式因素来降低患阿尔茨海默病的风险。您可以立即采取的一些健康生活方式行动包括：
- 采用多样化、营养丰富且低升糖指数的饮食。 包括含有维生素C、D和E、omega-3脂肪以及抗氧化剂叶黄素和玉米黄质的食物。
- 定期锻炼并保持健康体重。 这不仅会改善您的免疫系统和血压，还会改善大脑和眼睛健康。
- 保证充足高质量的睡眠，符合您年龄组的推荐。 研究表明，定期深度睡眠对于清除大脑废物和毒素以及分解和清除早期阿尔茨海默病中出现的Aß斑块至关重要。
- 保持大脑活跃。 虽然关于认知训练是否有助于降低阿尔茨海默病风险的争论仍在继续，但保持思维敏捷将增强您的整体健康。您还可以尝试这些记忆游戏。
- 优化成年期的整体健康，尤其是在中年时期， 通过预防或管理增加阿尔茨海默病风险的疾病和状况，包括糖尿病、心脏病、创伤性脑损伤（脑震荡）、抑郁症等。
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